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Item (一) 中心掌性轉換成軸掌性策略：不對稱合成 3-苯並呋喃基吲哚阻轉異構物(二) 羥基芳基磺醯基吲哚生成插烯亞胺中間體與丙二腈經不對稱麥可加成/環加成/互變異構化反應合成2-胺基-4-氫-𠳭唏衍生物(2023) 薛智允; Hsueh, Chih-Yun第一部分： 利用羥基芳基磺醯基吲哚及 α-溴苯乙酮在鹼性條件下會形成插烯亞胺中間體，隨後再進行麥可加成反應、 (4+1) 合環反應得到 3-(2,3-二氫呋喃基)-吲哚，再經由氧化合成出 3-(苯並呋喃基)-吲哚。對於氧化成 3-(苯並呋喃基)-吲哚已做了一些實驗，不過目前尚無法合成出 3-(苯並呋喃基)-吲哚。 由於 α-溴苯乙酮作為起始物會產生少許副產物，使得產率不佳。因此將其更換成同是作為一個碳源的合成子起始物，N-苯甲醯甲基吡啶鹽類，解決了使用 α-溴苯乙酮而發生副反應的問題。此外也透過控制實驗的比較，提出了可能的反應機構。 此部分仍用一樣的起始物羥基芳基磺醯基吲哚，僅更換不同的親核試劑，丙二腈。在鹼性條件下，羥基芳基磺醯基吲哚會先形成插烯亞胺中間體再與丙二腈進行麥可加成/環加成/互變異構化不對稱反應合成 2-胺基-4氫-𠳭唏衍生物。 因為起始物羥基芳基磺醯基吲哚反應性較差，我們相信將吲哚進行甲基保護，可使反應性大幅改善。目前反應條件優化到產率高達 67% 及鏡像超越性高達 74%。 除此之外，也將羥基芳基磺醯基吲哚更換成胺基芳基磺醯基吲哚，期望其產物可以透過後續氧化得到軸掌性化合物。 也為了拓展此種合成策略的應用，我們更換以芳基磺醯基保護不同骨架的起始物。像是 4-羥基芳基磺醯基香豆素及 2-羥基芳基磺醯基萘醌，都有對其進行一些初期研究。Item N-保護-3-硝基吲哚和2-氨基苯扎丙酮的不對稱有機催化形式 [4+2] 環加成反應(2022) 王文洋; Wang, Wen-Yang近年來，發現一些具有生物活性的天然物，都有著四氫-5H-吲哚并[2,3-b]喹啉的核心骨架。過去的文獻中，對於此類架構合成必須透過金屬催化劑控制立體選擇性，直接使用3-硝基吲哚搭配不對稱有機催化方法尚未被發表。本研究首次展示透過不對稱有機催化形式[4+2]環加成反應，構建四氫-5H-吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物。使用雙功能金雞納生物鹼方醯胺催化劑，對3-硝基吲哚和甲基-2-(甲苯磺酰氨基)苯基α,β-不飽和酮，在溫和的反應條件下，進行鏡像選擇性有機催化反應，合成一系列含有三個連續立體中心的四氫-5H-吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物，得到良好的產率（高達60%）和高度立體選擇性（高達15:1 dr和98% ee）。Item 有機催化不對稱Aza-麥可/麥可環化加成連鎖反應：控制三個立體中心合成螺環噻唑酮2-四氫吡咯酮衍生物(2021) 顏莉庭; Yen, Li-Ting本文使用(Z)-5-亞苄基-2-苯基-4(5H)噻唑酮以及(E)-4-(甲氧基氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯作為起始物，利用具有方醯胺架構的奎寧衍生物之掌性催化劑提供氫鍵，以活化此有機催化不對稱合成連鎖反應，進行兩次的麥可加成，反應得到螺環化合物。經過一系列條件的篩選，以甲苯作為溶劑，於-20 oC回復至室溫的條件下，添加5 mol%的催化劑進行反應，獲得具有三個手性中心的螺環噻唑酮衍生物，其產率為63%，鏡像選擇性達87% ee。此為一方便且溫和的反應策略，期望未來能為有機不對稱催化合成發展有所貢獻。Item 四組份合成之有機鏻鹽在替代兩雜環耦合反應之應用 新型全碳 1,3-偶極體前驅物 3-Homoacyl Coumarin 用於鏡像選擇性 (3+2) 協同環化反應合成 Herbertenolide 衍生物之應用(2019) 陳奕儒; Chen, Yi-Ru第一章 四組份合成之有機鏻鹽在替代兩雜環耦合反應之應用 近年來，有機磷化物已被大量的使用在工業及實驗室之中，其中有機鏻鹽亦是重要的磷化物之一。有機鏻鹽的獨特性質讓其不只可以作為離子液體或是相轉移催化劑來輔助反應進行，更常見的是作為Wittig 反應的重要試劑。敝實驗室長期著墨在發展 Wittig 反應，直至目前為止已開發出兩類有機鏻鹽 Wittig 試劑的合成策略用以經由分子內 Wittig 反應合成不同的雜環分子。我們期望可以探索出新穎的可純化之穩定鏻鹽的合成策略，並利用此有機鏻鹽進行分子內 Wittig 反應來合成不同於以往的雜環分子。 在本章節中，我們成功的開發了一種四組份反應合成一系列可單離的穩定有機鏻鹽，並可藉由不同的組合路徑來達到相同的目標產物。其反應可由芳香環與2-雜原子取代苯甲醛或雜環取代醛在酸性條件下與有機膦試劑來進行合成。此經過設計的有機鏻鹽成亦功的經由敝實驗室的主要合成策略進行分子內 Wittig 反應，並得以高產率得到傳統需利用交叉耦合反應來合成的多種雙聯雜環（例如indole-benzofuran/indole-benzothiophen/indole-indole/pyrrole-benzofuran/thiophene-benzofuran），提供給欲合成此類產物的對象一種替代合成方案。 第二章 新型全碳 1,3-偶極體前驅物 3-Homoacyl Coumarin 用於鏡像選擇性 (3+2) 協同環化反應合成 Herbertenolide 衍生物之應用 地錢所分離出的天然物中，倍半萜烯 Herbertane 這類具有獨特生物活性的物質（例如抗菌或促進神經組織增生等性質）已經吸引許多科學家去對其進行研究。而其天然物或衍生物的合成亦為其重要議題之一，目前已有數個 herbertenolide 或其差向異構物的全合成以及其衍生物合成或其主要架構 tetrahydrocyclopenta[c]chromen-4-ones 的合成方法學研究被報導出來。然而，目前的策略遇到的困難是所需合成步驟較多或是所合成的物質取代基有限，使得合成的產物廣度受限，進而使得此類天然物的研究進展受到限制。因此，我們期望可以研發一類有效的合成方法學來進行 herbertenolide 衍生物的合成，特別是由環化反應來建構其環戊烷主架構的策略。 在各種類型的環化反應策略中，1,3-偶極環化反應被認為是建構環的強力策略之一。目前可利用多元的1,3-偶極試劑來建構多種含雜原子之環狀化合物，例如pyrrolidine或isoxazolidine。但當想要以此策略合成全為碳原子組成之環，例如 cyclopentane 時，卻鮮少有適當的全碳 1,3-偶極試劑可以被拿來運用，大多數的1,3-偶極試劑都是含有雜原子的。因此我們希望可以開發出新型的全碳1,3-偶極試劑，並運用其進行 (3+2) 環化反應策略建構出以 cyclopentane 為核心的herbertenolide 衍生物。 在這本章中，我們提出對全碳1,3-偶極試劑的歸納與描述，並提出3-homoacylcoumarin作為一種新型的全碳1,3-偶極試劑前驅物。我們成功的利用此試劑與 indandione alkylidenes 在掌性有機催化劑的催化下進行立體選擇性的 (3+2) 合環反應來得到高鏡像選擇性且高產率的 herbertenolide 衍生物。除此之外，我們也做了詳細的機構探討並發現此反應共有兩個反應路徑同時進行，其中具有高立體選擇性的協同反應路徑相對速度極慢的逐步反應路徑來說主導了反應的進行。Item 不對稱有機催化之手性藥物合成(2019) 鄭祐松; Cheng, You-Song小分子有機催化劑介導的有機催化反應自20世紀萌芽，到了2000年初開始蓬勃發展，透過有機合成所製備因應不同有機合成策略，十餘年的發展能量始終維持高檔，溫和的操作手法與對環境友善的重視，讓有機催化逐漸取代傳統的金屬催化，同時顯示此領域在有機合成的重要性。純手性藥物合成策略開發，長年來熱度不減，製備純手性藥物在於避免另一鏡像異構物於生物體內產生相異的生理表現，使用有機催化策略獲得高光學純度的純手性藥物，替代有潛在污染風險且操作較為複雜的金屬試劑反應，便是個重要課題。 使用Ｌ-脯氨酸衍生之三苯基矽醚做為有機催化劑，在反應環境中添加醛類和外消旋硝基苯基丙烯醇分子，進行二級胺催化反應，利用醛類與二級胺縮合形成掌性烯胺中間體，加成至外消旋硝基苯基丙烯醇，過程中進行了不對稱催化連鎖Michael/acetallization反應，生成高鏡像選擇性的多取代四氫吡喃分子，具有五個連續掌性中心，同時反應中伴隨著外消旋化合物的動力學分割現象，也分割了具高光學純度的硝基苯基丙烯醇，所得兩種掌性化合物中，多取代四氫吡喃產物利用官能基轉換可生成艾杜醣醛酸衍生分子，是作為肝素的前驅物，硝基苯基丙烯醇則為高經濟性的氨基羥基丁酸衍生物，亦是氨肽酶和HIV-I蛋白酶抑製劑的主要骨架。 另一方面，使用掌性布忍斯特酸催化含羥基異噁唑分子，產生掌性相對離子中間體，配合吲哚進行親核性Friedel-crafts加成反應，也成功掌性四級α-胺基酸衍生產物，並建構兩個連續四級碳中心，有效結合兩個具活性的芳香化分子，吲哚類四級α-胺基酸是作為HIV反轉錄抑制劑的重要分子，擁有極佳的藥物半效應濃度；因此經由不對稱有機催化劑，反應過程中具活性的掌性中間體能有效地掌控純手性產物的生成，此文兩種合成策略期盼對製備掌性藥物的未來發展也有微薄奉獻。Item 有機催化合成1,3,4,5-四取代吡唑(2019) 江修丞; Jiang, Siou-Cheng多取代吡唑及其衍生物的製備對於合成天然物及製藥業來說是相當重要的一部分，早期合成吡唑時，對反應的條件相當嚴苛。本文以較溫和的方法，利用具有布朗斯特酸特性及氫鍵效應的有機催化劑聯萘酚磷酸酯催化由實驗室容易取得的2-羥基苯腙為起始物與具有拉電子基及各種官能基化的丙烯基醋酸酯，進行aza-麥可加成反應及環化加成反應，成功合成多取代的吡唑化合物。其反應受到官能基的立體效應影響較大，產率皆有不錯的表現(46-85%)。在聯萘酚磷酸酯 ( 5 mol% ) 的催化反應下，以甲醇作為反應溶劑，反應溫度為常溫，進行雜環化反應。Item 以吡咯啶-樟腦衍生之有機催化劑應用於活化烯類及酮類的Michael加成反應(2012) 馬達南; Magar Dhananjay Ravindra本論文主要探討酮類化合物及不同烯類之有機催化Michael加成反應，以吡咯啶－樟腦衍生之有機催化劑進行反應，得到具有高產率及高立體選擇性之Michael加成產物，內容共分成三部分予以探討。 第一章：不對稱合成之簡介 此章節介紹了掌性的概念，及文獻中以不對稱合成方法製備掌性分子的整理，其中針對不同類型及活化方式的有機催化發展做深入的探討。 第二章：酮類化合物對alkylidene malonates的Michael加成反應 本實驗中，以吡咯啶－樟腦衍生之有機催化劑，有效進行酮類化合物對alkylidene malonates的Michael加成反應，得到相對應的Michael加成產物，有高達95%的產率，非鏡像選擇性大於99% de，及最高96% ee的鏡像選擇性；生成的Michael加成產物亦可藉由化學反應，轉換成掌性的內酯，且不影響其立體選擇性。 第三章：藉由Michael加成反應進行3-nitro-2H-chromene的光學分割 以吡咯啶－樟腦之衍生物，做為雙功能有機催化劑，醋酸為添加劑，在無溶劑、0 oC的反應條件下，進行外消旋之2-aryl-3-nitro-2H-chromene的光學分割。大致上，酮類化合物與外消旋之2-aryl-3-nitro-2H-chromene的Michael加成反應，均可順利得到高產率及高立體選擇性的Michael加成產物(最高產率47%，非鏡像比例92：8，93% ee)；而經由光學分割後，回收之起始物chromene也有高達42%的產率及72% ee的鏡像選擇性。Item 一、重氮化合物與亞胺分子製備全取代之1,2,3-三唑 二、有機催化連鎖Michael加成/半縮醛化反應 三、(±)-Viroallosecurinine的全合成(2012) 陳蓉萱; CHEN, JUNG-HSUAN本論文有三個研究主題，第一部分為全取代之1,2,3-三唑分子的合成。1,2,3-三唑是具生物活性分子的重要架構，文獻中，以炔類及疊氮分子為反應物，進行[3+2]環加成反應而合成之；然而，合成全取代之1,2,3-三唑的方法，有的步驟繁複，或者需金屬催化劑的參與及高溫條件，反應方可進行。在此，我們開發新穎的反應類型，以重氮化合物與亞胺分子為起始物，在DBU的作用下，於溫和的反應條件，一步反應得到[3+2]環加成產物－1,4,5-全取代-1,2,3-三唑，產率為60-95%；歸納實驗結果，推測合理的反應機構；此外，產物之雜環架構中的四號位置為酯基，可經由不同的化學反應，轉換為多樣化之官能基，為此反應增添合成上的應用性。 第二部分以不對稱有機催化之連鎖反應，合成高鏡像選擇性之苯色烯衍生物。含氧原子的六員雜環架構，常見於天然物及藥物分子，有效建構它們的立體選擇性，在合成化學領域非常重要。本論文發展新穎的連鎖Michael加成 ∕ 半縮醛化反應，以-四氫萘酮和,-不飽和醛類為起始物，在L-脯胺酸衍生之有機催化劑的作用下，於最佳化的反應條件，製備苯色烯衍生物，高達99%之產率及80-96% ee的鏡像選擇性；將產物進一步氧化為-環戊內酯後，經X-ray單晶解析，確認新建立之立體中心為(S)-form，並推測了合理的反應機構，此連鎖反應提供合成高鏡像選擇性之含氧六員雜環分子的新途徑。 第三部分為天然物(±)-Viroallosecurinine的全合成，由美國Colorado State University的John L. Wood教授指導完成。以-環戊內酯為起始物，經由15個步驟，成功合成天然物(±)-Viroallosecurinine，總產率約為5%；其中，與苯基丙烯醇的連鎖銠催化之O－H嵌入 ∕ Claisen rearrangement ∕ 1,2-allyl轉移反應，可建構具有立體中心的三級醇，有效控制其立體化學，進而合成所有的Securinega生物鹼，此為本合成策略之優勢，最終合成之(±)-Viroallosecurinine的NMR光譜，與文獻比對後確認之。Item 樟腦-吡咯烷衍生之有機催化劑在羰基化合物不對稱α-胺化反應之研究(2010) 劉邦民; Pang-Min Liu合成高光學純度胺基酸衍生物，是合成化學中重要的研究課題，藉由偶氮化合物（dialkyl azodicarboxylate）進行醛、酮化合物α-胺化反應是有效合成胺基酸的方法之一。利用本實驗室開發的新型樟腦-吡咯烷催化劑，成功的運用在醛類不對稱α-胺化反應，在低催化量作用下，反應在短時間內完成，得到高產率（up to 97%）與高鏡像超越值（up to >99% ee）的胺化產物。另一方面，將α-胺化反應用於β-氨基-γ-丁酸內酯的合成，經五步合成反應，得到總產率56 %與鏡像超越值88% ee，絕對立體組態為(R)-form之β-氨基-γ-丁酸內酯衍生物；此外，(S)-香茅醛在樟腦-吡咯烷催化劑的作用下，進行一鍋化α-胺化、烯反應，接著，經三步合成反應，可得到單一非鏡相異構物的六圓環產物。另外，利用本實驗室所製備的雙功能樟腦-硫尿素-L-脯胺酸衍生物，催化環己酮進行不對稱α-胺化反應，可得到產率66% yield與鏡像超越值26% ee的胺化產物。然而，所得結果雖不甚理想，但證明了樟腦-硫尿素-L-脯胺酸衍生之催化劑對反應的光學環境控制有一定之作用。Item 一、樟腦衍生之對掌N-乙醛醯胺的烯丙胺合成反應 二、樟腦衍生有機催化劑的合成與其在不對稱Michael(2010) 張智亮本論文主要分為兩個部分，摘要如下： 第一部分：不對稱烯丙基加成反應在有機合成中扮演著重要的角色，可用於醛類、酮類或亞胺化合物，以製備具有立體中心的烯丙醇或烯丙胺。烯丙胺的結構看似簡單，但具有一定的重要性，原因在於烯丙胺含有雙鍵，可用來進行許多反應，轉換為酮類、醛類、環氧化合物、及環內醯胺等官能基。烯丙胺在許多天然藥物的全合成中也扮演著重要的角色，如：(+)-Isofebrifugine、(-)-Slaframine、(-)-Emetine等藥物分子，在其合成步驟中，皆含有不對稱烯丙基加成反應。本實驗室以合成高光學活性異構物為主要目標，更期望能建構分子的立體化學中心。利用樟腦衍生之對掌N-乙醛醯胺合成烯丙胺。在三氟甲磺酸促進反應、四氫呋喃當溶劑的條件下，依序加入芳香族一級氨、烯丙基三丁基錫，藉由樟腦架構之立體障礙效應，得到優異之非鏡像選擇性（94% de）的烯丙胺產物；而產物在四氫化鋰鋁作用下，成功回收對掌輔助劑。 第二部分：分子間的不對稱有機催化反應在近年來蓬勃發展，其中，亦包括新有機催化劑的開發，利用樟腦架構的立體障礙，藉由醯胺官能基與吡咯烷連結所發展出的不對稱有機催化劑；利用此催化劑進行不對稱Michael加成反應，以酮類與-硝基苯乙烯反應時，結果不盡理想，但是以,-雙取代醛與-硝基苯乙烯為起始物，在不需要溶劑的條件下，建構具有四級碳中心的掌性分子，則有極高的化學產率（99%）與鏡像選擇性（95% ee）。
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