一個秋水仙鹼類似化合物與微管蛋白的對位研究

Abstract

秋水仙鹼與微管蛋白結合後對於其聚合作用有抑制效果，在實驗上也發現有抗癌細胞分裂的功能，但因為毒性強，所以陸續研究出其它位於相同結合位置的藥物，其中CA-4已進入臨床實驗階段加上具有抗血管增生的活性，讓目前許多科學家都以此結構做藥物設計。在本研究中，我們使用Autodock這套軟體進行小分子在微管蛋白的秋水仙鹼結合位置的計算。首先再現兩個已知的實驗結構(DAMA-colchicine與Podophyllotoxin)，接著進行71個與CA-4結構相似且具有實驗數據IC50的小分子，這些小分子主要是由TMP、indole ring及橋鍵C=O所組成，接出處分為R1-R6。計算結果構型主要分為五種，其中以類似實驗結構POD的構型最多，觀察結合模式環境並參考另一套docking軟體GOLD的凡得瓦能量數據後，推論凡得瓦能量是穩定POD-like構型最主要的作用力，其中在R1、R2、R4有立體障礙的三個位置不適合接大的官能基，在R3、R5、R6位置接大的官能基可增進與蛋白質間的親和力。我們也將POD-like構型的特徵和參考文獻[30]中所觀察到的7點藥效集團比較，相同處共有五項，分別是在TMP上中間OMe的氧和CYS671形成氫鍵以及indole ring 氮上的氫與THR173形成氫鍵，和兩個疏水中心位在TMP與R3官能基，以及一個平面結構，此特徵與indole ring的苯環符合。並以POD-like構型為主要設計方向，分別測試在R1-R6接官能基的結果，發現以R2、R3共環，R4接OH基，R6接巨大官能基會有較穩定的能量，以這些結果進一步設計新的衍生物，希望對於此類的藥物設計有所幫助。