海洋生物鹼 (±)-Dibromoisophakellin 之 A-B-C 三環結構全合成研究

Abstract

有一系列的海洋天然生物鹼，包括 phakellin (2a), isophakellin (1a) 及其結構衍生物，被證實含有 pyrrole 與 imidazole 結構單元。它們具有抗腫瘤、免疫抑制活性以及明顯的低毒性，使這些生物鹼成為重要的全合成目標物。我們的研究目標在於合成三環結構， 1-methyl-1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indolizin-9-one (50a)，作為 isophakellin (1a) 全合成的前驅物。 首先， N-methylpyrrole (48b) 與 trichloroacetyl chloride 進行 Friedel-Craft acylation 可以得到 2-trichloroacetyl-1-methylpyrrole (14b) 。以 methoxide 取代 trichloromethyl 基團，再進行皂化反應可以得到 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid (14d)。利用 1-methylpyrrole- 2-carboxylic acid (14d) 與 proline methyl ester 在 EDCI 與 HOBT 條件下，可以脫水形成 amide 鍵結的雙環結構。之後，將 proline 環上的酯類基團以 NaBH4 / LiCl 還原為一級醇，接著以 IBX 氧化為相對應的醛，並在酸性催化下進行親電子芳香環反應，同時脫水後，可以合環形成 1-methyl-1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indolizin-9- one (50a) 。此外， N-(1-methylpyrrolyl-2-carbonyl)-2-formylpyrrolidine (13g) 可經由 2-trichloroacetyl-1-methylpyrrole (14b) 與 prolinol (49d) 直接鍵結反應，並與 IBX 進行氧化反應取得。 以 N-methylpyrrole (48b) 為起始物，經過七個步驟即可取得天然物 N-methyldibromoisophakellin (1c) 的三環結構。所得的三環結構化合物可作為研究天然物 isophakellin (1a) 全合成的前驅物。