B-RAF激酶分子化合物之嵌合計算研究

Abstract

EGFR(Epidermal Growth Factor receptors)路徑與調節細胞的生長、生殖與凋零的現象有很大相關性。B-RAF 位於EGFR路徑中，是目前癌症細胞中最常被突變的蛋白質激酶之一。在黑色素瘤、卵巢癌、甲狀腺癌與直腸癌都顯示有大量B-RAF 突變的現象。 本研究中，主要用分子嵌合計算來研究 B-RAF抑制劑。我們首先利用資料庫中B-RAF 結晶構型進行計算，並且與已知的實驗數據去比對其相關性，看是否能再現實驗結果。之後選擇出5個 B-RAF抑制劑複合物做交叉分子嵌合計算，並且去探討當加入蛋白質活性中心附近的胺基酸在可變動的情況下，對於再現不同抑制制時的影響。 在虛擬篩選的部份，首先用標準方法計算enrichment factor，將10個已知的活性分子與990個decoys 一起做嵌合計算，並且藉由胺基酸可變動的方式，探討是否能提高(影響) enrichment factor的結果，結果顯示在固定支鏈與部分動支鏈的結果差異並不明顯。 最後利用高速虛擬篩選，篩選ZINC資料庫中的其中400000個分子去搜尋出與B-RAF有最佳作用力的分子，並且列出最好的100個分子。希望這些計算的結果將有助於實驗學家在設計B-RAF的抑制劑上的設計與搜尋。