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"０"是什麼？
(國立臺灣師範大學特殊教育中心, 1989-06-??) 魏仲莉
"0"是什麼?是圓?是洞?是零?是空?是太陽?是地球?任何一個簡單的幾何圖形，如兩三比橫直線條，ㄧ個方框框......，所給予學生的限制很少，遊刃的空間極大，任由學生自由聯想，盡情地揮灑畫筆，往往可以彩繪出許多不同主題的圖畫來，這便是創造思考教學的精神，只要抓住這個精神，便可設計出各個不同類型，不同方式，不同走向，卻是同一目標的創造思考教學活動。
A 0.6 V low-power 3.5 GHz CMOS low noise amplifier for WiMAX applications
(Wiley-Blackwell, 2012-01-01) Jeng-Han Tsai; Yi-Jhang Lin; Hao-Chun Yu
In this letter, a low-voltage and low-power 3.5-GHz low noise ampliﬁer (LNA) is designed and fabricated using TSMC 0.18-lm MS/RF complementary metal-oxide-semiconductor ﬁeld effect transistor (CMOS) technology. The complementary current-reused topology is utilized to achieve low dc power consumption while maintaining reasonable gain performance. Consuming 1.38 mW dc power from 0.6 V supply, the LNA achieves a small signal gain of 16.09 dB and a noise ﬁgure of 4.702 dB at 3.5 GHz. Compared with previously reported LNA, the MMIC has excellent FOM performance. VC 2011 Wiley Periodicals, Inc. Microwave Opt Technol Lett 54:145–147, 2012; View this article online at wileyonlinelibrary.com
A 0.8V SOP-Based Cascade Multibit Delta-Sigma Modulator for Wideband Applications
(2008-12-03) Chien-Hung Kuo; Kuan-Yi Lee; Shuo-Chau Chen
In this paper, a 0.8 V switched-opamp (SOP)-based 2-2 cascade delta-sigma modulator for wideband applications is presented. The first stage uses low-distortion topology to release the requirement of SOP due to only the quantization noise in integrator path. The second stage employs a CIFB structure without the use of summer in front of the quantizer to decrease the power consumption. Double sampling technique combined with the SOP with two output stages is used to promote the clock efficiency. The proposed fourth-order DeltaSigma modulator with CIFFCIFB structure has been implemented in a 0.13 mum CMOS 1P8M technology. The core area excluding PADs is 1.66times1.62 mm2. The peak signal-to-noise plus distortion ratio (SNDR) and dynamic range (DR) of the presented modulator within a 1.1 MHz of bandwidth are 77.9 dB and 85 dB, respectively, under a 20 MHz of clock rate. The power dissipation of the presented DeltaSigma modulator is 15.7 mW at a 0.8 V of supply voltage.
A 0.8V SOP-Based Wideband Fourth-Order Cascade Delta-Sigma Modulator
(2007-08-01) Chien-Hung Kuo; Shuo-Chau Cheng
0.9V以下低電壓應用於寬頻之低通三角積分調變器之研製
(行政院國家科學委員會, 2007-07-31) 郭建宏
隨著可攜式電子產品市場的快速成長，以及人們對於產品輕薄短小和電池的長時效性要求，低電壓、低功率積體電路技術發展有愈來愈急迫的需要。然而，電源電壓的下降，雖可有效地節省數位電路的消耗功率，但卻反而增加類比電路設計的困難。因此，類比電路若要操作在低電壓，又要維持和高電壓相同的性能，對設計者來說是一項很大的挑戰。三角積分調變器這項技術非常適合用來實現高解析度、高準確度的類比數位轉換器，這在通信上有很相當多的應用。在本計劃的研究中，是要設計一個可操作在寬頻、0.9伏特以下的開關運算放大器，進而合成一個低電壓的二階積分器，及一個新的低電壓多位元寬頻的低通三角積分調變器，藉以提升類比數位轉換器在低電壓應用層面，以達到SoC的目標。研究步驟包含以下四個步驟： (1) 第一部份提出符合需求的高階多位元類比數位轉換器架構，並在回授路徑不匹配的考量下，利用MATLAB做電路係數的最佳化，求出較佳的電路架構。 (2) 第二部份在元件的非理想特性下，以CMOS技術設計出符合寬頻應用範圍的開關式運算放大器。 (3) 第三部份，以電路特殊技巧設計出僅用一個開關運算放大器合成一個低電壓二階多位元之積分器，以減少晶片所需面積及消耗功率。再利用此二階積分器，結合多位元量化器電路，合成一個低電壓高階多位元之低通寬頻三角積分調變器，以期能有效提高類比數位轉換時的解析度，符合低電壓、高性能應用上的需求。
0.9V低電壓多位元高解析度低通三角積分調變器之研製
(行政院國家科學委員會, 2006-07-31) 郭建宏
隨著可攜式電子產品市場的快速成長，以及人們對於產品輕薄短小和電池的長時效性要求，低電壓、低功率積體電路技術發展有愈來愈急迫的需要。然而，電源電壓的下降，雖可有效地節省數位電路的消耗功率，但卻反而增加類比電路設計的困難。因此，類比電路若要操作在低電壓，又要維持和高電壓相同的性能，對設計者來說是一項很大的挑戰。三角積分調變器這項技術非常適合用來實現高解析度、高準確度、及窄頻要求的類比數位轉換器，這在音頻及通信上有很相當多的應用。在本計劃的研究中，是要設計一個開關運算放大器合成一個0.9伏特的二階積分器，及一個新的低電壓多位元量化器的架構；並利用此積分器結合低電壓多位元量化器合成一個二階多位元的低通三角積分調變器，藉以提升類比數位轉換器在低電壓應用的解析度，以達到SOC的目標。研究步驟包含以下四個步驟： (1) 第一部份提出符合需求的二階多位元類比數位轉換器架構，並在回授路徑不匹配的考量下，利用MATLAB做電路係數的最佳化，求出較佳的電路架構。 (2) 第二部份在元件的非理想特性下，設計出符合應用範圍的開關式運算放大器規格。並以CMOS技術設計出符合需求的開關式運算放大器。 (3) 第三部份，設計出低電壓多位元之量化器電路，以符合三角積分調變器的應用。 (4) 第四部份，以電路特殊技巧設計出僅用一個開關運算放大器合成一個低電壓二階多位元之積分器，以減少晶片所需面積及消耗功率。再利用此二階積分器，結合多位元量化器電路，合成一個低電壓二階多位元之低通三角積分調變器，以期能有效提高類比數位轉換時的解析度，符合低電壓、高性能應用上的需求。
08京奧行銷決戰鳥巢
(2008-10-18) 程紹同
0與1的基本認識
(臺灣師範大學科學教育中心, 1985-05-??) 洪榮昭
(1) Benzimidazoles的合成研究 (2) 銅金屬催化Indoles的合成研究
(2014) 廖本原
本篇論文分為兩個部分，第一部分為合成在胺基上具有不同取代基的雜環carboxamidoxime，並以此carboxamidoxime為起始物，利用p-toluenesulfonic anhydride作為sulfonyllating 試劑，在低溫下進行親電性芳香環取代反應，得到2位具有雜環的bezimidazole衍生物。另外，我們亦探討carboxamidoxime在不同的sulfonylating 試劑下進行Tienmann 重排反應而形成N,N’-雙取代urea衍生物。第二部分為3-cyanoindole衍生物的合成研究，以鄰位有鹵素的aniline或是benzonitrile作為起始物，合成出N-(o-ethynylphenyl)-N-toylcyanamide衍生物。最後在銅催化下得到合環的3-cyanoindole衍生物。
(1)布忍斯特酸催化N-具取代腈胺與芳香胺反應：合成N,N’-二取代胍衍生物 (2)銅催化N-(2-溴苯基)-N’-芳香基胍的合環反應
(2016) 陳家蓉; Chen, Chia Jung
2-苯基胺基苯并咪唑 (2-phenylaminobenzimidazole) 與 N,N’-雙苯基胍基化合物(N,N’-diphenylguanidine) 是常見於擁有藥理活性重要化學骨架的含氮化合物。含有 benzimidazole 的單元結構的化合物在生物活性上有良好的表現，包括對於抗腫瘤、抗高血壓、抗癲癇以及抗 HIV-1 病毒等方面；而含有苯并咪唑(benzimidazole) 單元結構的藥物，其藥理活性的研究也曾報導於先前的文獻。由於含有此結構的化合物有其重要性，有關它的合成方法一直以來是重要的研究議題。由於 2-苯基胺基苯并咪唑 (2-phenylaminobenzimidazole) 分子結構可由 N,N’-雙苯基胍基化合物 (N,N’-diphenylguanidine) 進行分子內環化合成，因此我們將報導 (1)苯并咪唑 (benzimidazole) 的前驅物胍基化合物 (guanidine) 的合成研究，以及 (2) 探討苯并咪唑 (benzimidazole) 的合成。在本論文的第一部分的研究中，透過我們團隊先前所發表有效合成腈胺 (cyanamide) 的方法合成苯腈胺 (phenylcyanamide)，進一步與含有推拉電子基團的苯胺 (aniline) 在布忍斯特酸 TsOH 的酸性環境下迴流生成N,N’-雙苯基胍基化合物 (N,N’-diphenylguanidine) 化合物，無論是以含推拉電子官能基團 (如 OMe，CH3 與 NO2 等) 的苯腈胺 (phenylcyanamide) 和苯胺 (aniline) 為起始物，在此合成途徑皆可以有不錯的反應性。在第二部分，我們著重在探討苯并咪唑 (benzimidazole) 的合成。有趣地發現延伸第一部分研究成果，N,N’-雙苯胍基化合物 (N,N’-diphenylguanidine) 可以作為苯并咪唑 (benzimidazole) 的前驅物 2。我們團隊透過先前文獻探討 C-N 鍵生成的報導，以 Buchwald-Hartwig-type reaction、CuCl 為催化劑與 TMEDA 為 ligand 在鹼性條件下合成一系列 2-arylbenzimidazole 化合物。此合成途徑的反應條件相較於其他的合成途徑來得溫和，並且有引入多樣性的官能基，因此可以應用在相關藥物合成與材料合成等。
(1)血基質分子在二氧化鈦奈米粒子上的光化學(2)鋅二價席夫鹼錯合物的光物理
(2006) 李彥賢; Yen-Hsien, Lee
被修飾於二氧化鈦奈米粒子上的血基質分子(iron(III)protoporphyrin)，經可見光激發後，可傳遞電子到二氧化鈦奈米粒子的傳導帶，此電子流可被外接安培計偵測。藉由連接外電路，電子流可被導入另一內含甲基藍(methylene blue)的電極，並將甲基藍還原成leucomethylene blue。可由其在265 nm處生成的吸收峰證明。電子傳遞後的血基質分子，在水中會氧化2,2'-azino-di-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid) (ABTS)成ABTS自由基。可由其在414 nm處生成的吸收峰證明。氧化的血基質在有機溶劑中，與guaiacol反應，會在350 nm處生成一吸收峰，但目前無法判斷產物。血基質分子修飾的二氧化鈦奈米粒子一旦和含有酸基的反應物接觸，血基質分子就會從二氧化鈦上脫落。十個鋅二價席夫鹼錯合物受光激發後，會進行n到Pi*的躍遷，其吸收峰約在380 nm，並由單重激發態放光，其放光的位置約在460 nm。它們的放光量子產率很高，其中有些達到了0.5，生命期則約為5 ns，這都是從單重激發態放光的結果。這些錯合物在相對於標準氫電極(NHE)約1 V之處有不可逆的氧化電位。它們比席夫鹼容易氧化，差距約為200 mV。
1,3,5-三(苯咪唑-1-基甲基)-2,4,6-三甲基苯配子與過渡性金屬離子自組裝合成、結構與性質探討
(2011) 林少軒; Shao-Hsuan Lin
本論文主旨為研究1,3,5-tris(benzimidazoyl-1-ylmethyl)-2,4,6 -trimethylbenzene (TBzIm)含羧酸根有機配子與過渡性金屬離子(CoII, ZnII, MnII, NiII)進行水熱自組裝反應，製備金屬-有機配位聚合物(metal–organic coordination polymers)。本論文共合成八種配位聚合物，分別為4(H3O)+[Zn8(TBzIm)2(btc)4Cl8]•4H2O (1)、[Zn12(TBzIm)2(bdc)4Cl16]•3H2O (2)、[Co4(TBzIm)4(Hbtc)4] (3)、[Co2(TBzIm)2(bdc)2]•3H2O (4)、[Mn5Cl10(TBzIm)4]•1acetone (5)、[Co2(Fum)2(TBzIm)2]n (6) 、[Ni2(Fum)2(TBzIm)2]n (7)和[Co12(TBzIm)4(D-Cam)12] (8)。論文分成三部分探討，第一部分 (化合物1-4) 為經由柔性TBzIm搭配二價鋅金屬離子(ZnII) 或二價鈷金屬離子(CoII)，並混合剛性均苯三甲酸(trimesic acid, H3Btc)、對苯二甲酸(terephthalic acid, H2Bdc)之含羧酸根有機配子進行水熱自組裝反應，形成二維或三維的金屬-有機配位聚合物；第二部分(化合物5)為經由TBzIm與二價錳金屬離子(MnII)進行水熱自組裝反應，形成三維金屬-有機配位子結構，該化合物顯現特殊之磁性行為；第三部分 (化合物6-8) 為經由TBzIm搭配二價鈷金屬離子(CoII)或二價鎳金屬離子(NiII)，混合天冬胺酸(aspartic acid, Asp)、酒石酸(tartaric acid, Tar)、樟腦酸(camphanic acid, D-cam)等天然含羧酸根有機配子進行水熱自組裝反應，形成掌性金屬-有機配位聚合物。第一部分的研究中，化合物1-3為二維層狀結構、化合物4為三維網狀結構，TBzIm與剛性含羧酸根有機配位子之立體阻障在結構的自組裝形成過程中，扮演相當重要的角色。第二部分之化合物5為三維網狀結構，由五個二價錳金屬離子(MnII)所形成的金屬中心展現出有趣地反鐵磁性(antiferromagnetic)行為，基態等於S = 15/2，甚為少見。第三部分的研究中，化合物6與7為等結構(isostructure)，具掌性之螺旋型超分子結構，在水熱法的過程中天冬胺酸經由原位反應(in-situ reaction)轉換為反丁烯二酸(fumaric acid)。有趣的是若與直接使用反丁烯二酸進行化合物6與7的合成，則產率顯著降低；化合物8則為含有槳舵形(paddle wheel)進構單元(SBU)的掌性超分子結構。在本論文中，由TBzIm所合成的八種配位聚合物皆展現出良好的熱穩定性，其中以化合物3與8最為穩定，耐熱溫度可達480°C。
A 1-V 10.7MHz Fourth-Order Bandpass ΔΣ Modulators Using Two Switched Opamps
(Institute of Electrical and Electronics Engineers�(IEEE), 2004-11-01) Chien-Hung Kuo; Shen-Iuan Liu
A 1-V 10.7-MHz fourth-order bandpass delta-sigma modulator using two switched opamps (SOPs) is presented. The 3/4 sampling frequency and the double-sampling techniques are adapted for this modulator to relax the required clocking rate. The presented modulator can not only reduce the number of SOPs, but also the number of capacitors. It has been implemented in 0.25- m 1P5M CMOS process with MIM capacitors. The modulator can receive 10.7-MHz IF signals by using a clock frequency of 7.13 MHz. A dynamic range of 62 dB within bandwidth of 200 kHz is achieved and the power consumption of 8.45 mW is measured at 1-V supply voltage. The image tone can be suppressed by 44 dB with respect to the carrier. The in-band third-order intermodulation (IM3) distortion is 65 dBc below the desired signal.
1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶引發臺灣葉鼻蝠腦組織的神經損傷
(2019) 吳婉溱; Wu, Wan-Jhen
帕金森氏症 (Parkinson’s disease)是一種影響運動的神經退行性疾病，臨床表現包括顫抖、肌肉僵直以及步態遲緩，病理特徵是中腦黑質組織內多巴胺神經細胞的退化及死亡。過去帕金森氏症動物模式常採用腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)，導致帕金森氏症疾病模式。MPTP是一種親脂性的原毒素，以腹腔注射後即迅速穿過血腦屏障。一旦進入大腦，MPTP被星形膠質細胞攝取並通過單胺氧化酶-B (MAO-B)轉化為中間體1-甲基-4-苯基-2,3-二氫吡啶鎓 (MPDP)。然後再通過紋狀體神經元多巴胺D1接受器的蛋白將MPDP傳入紋狀體神經元。多巴胺神經元中的細胞質MPP抑制線粒體電子傳遞鏈的複合物I +然後將+快速且自發地氧化成毒性部分1-甲基-4-苯基吡啶鎓 (MPP + ; Chiba，Trevor，＆Castagnoli，1984)。之後，MPP + +並導致ATP耗盡和氧化應激增加。出於這個原因，MPP +還選擇性地殺死多巴胺神經元 (Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders, 2007)。本論文選擇臺灣葉鼻蝠作為動物模式，腹腔連續注射MPTP一週後，利用免疫組織化學與西方墨點法分析蝙蝠中腦黑質與大腦基底核周邊的神經組織，檢視是否有類似帕金森氏症的表現。實驗結果顯示，中腦黑質神經細胞內合成多巴胺的相關酵素-芳香族L-胺基酸脫羧酶(AADC)表達減少；而且黑質神經細胞內發炎作用相關蛋白腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、氧化壓力相關蛋白-3-硝基酪氨酸 (3-NT)及細胞凋亡相關蛋白-細胞淋巴瘤聯結X蛋白(BAX)、半胱天冬酶原3 (Caspase 3)表達增強；而黑質神經細胞內抗氧化壓力相關蛋白-超氧化物歧化酶 2 (SOD 2)與抗細胞凋亡相關蛋白-細胞淋巴瘤蛋白-2 (Bcl-2)表達降低；此外，基底核內紋狀體神經細胞多巴胺D1接受器蛋白表達減少。綜合上述研究結果，本論文實驗初步證實MPTP處理的回聲定位，蝙蝠確實會因為MPTP誘發黑質神經細胞產生發炎反應、氧化壓力、以及細胞凋亡，進而導致腦內黑質神經細胞損傷。由於MPTP實驗處理會使得回聲定位蝙蝠產生運動失調，此現象類似帕金森氏症病徵，這結果說明利用MPTP處理回聲定位蝙蝠的動物模式，未來應該可以作為探討帕金森氏症相關研究的新穎實驗動物平台。
1. Design and Synthesis of Histone Deacetylase Inhibitors for Lung and Breast Cancer. 2. Asymmetric Aerobic Oxidation of α-Hydroxy Acid Derivatives Catalyzed by Reusable, Polystyrene Supported Chiral N-Salicylidine Oxidovanadium tert-Leucinates.
(2011) 史南卡; Santosh Salunke
我們開發出組蛋白去乙醯酶抑制劑的簡單製備方法。其中一種化合物OSU-HDAC-44，在NSCLC及異種移植具有抗腫瘤活性的效能。此化合物不只會抑制癌症細胞的生殖能力，並且在許多的NSCLC細胞株會引發細胞自毀，其效能是SAHA的三到四倍。此外其亦可藉由抑制癌細胞在生物體內的生長，而不影響到身體體重、器官及血液的狀態。另外新設計出的化合物對乳癌細胞也有抑制的活性。 N-hydroxy p-(acylamido)benzamide (HAAC) 是組蛋白去乙醯酶抑制劑，其可藉由控制賴胺酸N-端的去乙醯反應，造成含有腫瘤抑制基因之染色體位點的染色質濃縮及轉錄失活。在HDAC抑制劑的概念設計方面，我們以速配化學合成Dendron化合物，並藉由硫酯官能基將之接合在螢光CdSe/ZnS量子點上。螢光HDACI-CdSe/ZnS結合物可抑制A549肺癌細胞的生長。此外我們也利用共軛焦顯微圖像證明出此結合物會被傳遞至肺癌細胞核內。在催化方面，我們將本實驗室所開發出的氧釩金屬錯合物藉由速配化學將之固定在疊氮聚苯乙烯的聚合物上(PSS)，並成功將此聚苯乙烯聚合物的錯合物應用在-羥基酯類衍生物的不對稱催化空氣型氧化反應上面；且其鏡像超越值可高達99%，影響因子為41。值得一提的是此高分子類型催化劑可以藉由過濾的方式將之回收再利用。最後我們利用Na-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體來進行增效式的汞離子篩選。在含有十種大小接近之金屬離子水溶液中，可選擇性地辨識出汞離子並將它篩選出來。此外，所生成的Hg2+-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體與硫酸鈉進行離子交換後，亦可再還原成Na+-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體，並可繼續作為汞離子的特殊篩選傳送與回收。
1. 抑制肺癌腫瘤細胞增生的新穎小分子藥物篩選及其反應機制2. 玫瑰樹鹼對肺癌細胞誘導Akt及p53核移動及生長抑制
(2012) 游雅竹; Ya Chu Yu
1.本論文使用肺癌細胞株為模式，自42個化學合成有機小分子，利用細胞生長速率測試 (MTT assay)，篩選出在低濃度下可以降低細胞生長速率之藥物。其中oxazoline衍生物MZ-01-059能夠有效在5 μM下降低A549細胞的生長速率。次由細胞群落分析證實MZ-01-059可以抑制癌細胞的增生。為了確認非小細胞肺癌的生長率下降是否與細胞凋亡相關，實驗再利用propidium iodide染色後DNA，進行後流式細胞分析，觀察細胞週期變化。實驗結果顯示MZ-01-059會讓具有野生型p53之細胞株A549及H460產生細胞凋亡。其中以H460細胞株較為顯著；但對不具有p53之H1299細胞，則會停滯在S及G2/M週期。另由二維流式細胞儀分析結果，確立H460肺癌細胞主要是以晚期細胞凋亡 (late apoptosis) 方式降低細胞存活率。由西方轉漬法鑑定與細胞凋亡相關的蛋白，發現MZ-01-059處理後細胞，會活化腫瘤抑制基因p53，此外也會使pro-caspase-3以及poly ADP ribose polymerase切割；而LC3-II (microtubule-associated protein 1 light chain 3) 在A549及H1299細胞株會增加，因此推斷這兩種細胞是先以細胞自噬保護細胞，再產生細胞凋亡，證實這個藥物所引發細胞凋亡與細胞自噬相關。本論文結果也顯示MZ-01-059能夠在低濃度下誘導活化在非小細胞肺癌引發不同程度的細胞凋亡，且與p53活化有關。 2.拓樸異構酶II抑制劑玫瑰樹鹼 (ellipticine) 為具有抑制癌細胞生長的抗癌藥物，本實驗室過去研究指出藥物可經由活化p53，使人類非小細胞肺癌A549細胞株凋亡。本論文持續探討細胞生長因子Akt對於p53進入細胞核的影響，研究使用轉殖p53質體至H1299的穩定細胞株 (HW16)。但當加入外源Akt會增加ellipticine對細胞生長的抑制效應，並讓sub G1週期細胞數目上升，而Akt及p53會被共同誘導移入細胞核內，DNA修補酶PARP也受到剪切。但將AktS473位點突變後，誘導產生的細胞凋亡會被抑制；而AktT308位點突變後抑制能力則較不明顯。Ellipticine所引發的細胞凋亡也與細胞自噬的形成有關，加入Akt後細胞內LC3-I轉換成LC3-II的比例增加，但當AktS473位點突變後，所誘導的細胞自噬也會降低。因此本研究顯示ellipticine所誘導產生的細胞凋亡是與Akt及p53移動至細胞核及細胞自噬形成有關，且AktS473位點的磷酸化對於藥物引發的細胞凋亡具有重要性。
1. 探討TRIP6與IFIT5在神經膠質母細胞瘤中的交互作用 / 2. 海檬果萃取物對神經膠質母細胞瘤及其癌幹細胞的影響
(2018) 劉文善; Liu, Wen-Shan
I. 甲狀腺素受體作用蛋白質（tyroid receptor interacting protein 6, TRIP6）作為溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）受體下游的影響目標，會調節細胞肌動蛋白質（actin），進一步影響細胞移動及細胞內部多重訊號傳遞。TRIP6目前已知在多型性神經膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）有過度表現的現象，可能與GBM高度侵襲性有關。干擾素誘導四肽重複蛋白質5（interferon induced protein with tetratricopeptide repeats 5, IFIT5）為干擾誘導蛋白質家族的一員，參與人體先天性免疫反應。但有學者發現有部份獨立的IFIT5會與肌動蛋白質連結並表現在細胞膜上，可能與調控細胞移動有關。我們檢測IFIT5在多型性膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）細胞中是否參與TRIP6調控的細胞遷移與腫瘤形成。本研究透過免疫共沉澱證實TIPR6與IFIT5在細胞中的確存在交互作用，並利用活細胞顯微影像追蹤兩者對細胞遷移的影響。我們發現IFIT5本身並不會增加細胞泡足的產生，但會增進TRIP6造成的細胞動態變化。 II. 多型性神經膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是成人原發性腦癌中最常見的惡性腦瘤，被世界衛生組織（WHO）歸列為第四級神經膠質瘤。其具有高度侵潤性與異質性，對傳統化療及放射療法皆有抗性，因此許多病患在術後仍有很高的機率再復發，其存活率不超過14個月。部分學者認為，癌症復發與抗藥性可能與癌細胞中少部分的癌幹細胞有關，因此針對癌幹細胞作為治療策略亦是一重要方法。現今有諸多研究嘗試從植物中萃取成分，這些成分具有抗發炎、抗病蟲害或抗癌症之功能，進而研發出更多相似結構分子作為治療疾病的藥物。本文研究發現海檬果萃取物及neriifolin會抑制細胞生長及細胞遷移，並造成細胞週期停滯與細胞凋亡的發生。我們進一步探討neriifolin對神經膠質母細胞瘤類癌幹細胞的訊息路徑，發現neriifolin主要透過抑制Akt路徑活化而使細胞生長能力降低並抑制神經膠質母細胞瘤癌幹細胞的維持。
1. 探討夏枯草抑制非小細胞肺癌細胞轉移機制 2.篩選以細胞自噬去除神經細胞堆積多麩胺酸的小分子新穎化合物
(2012) 黃中岳; CHUNG-YUEH HUANG
1. 癌症是由於體細胞複製脫離正常的調控而不斷快速複製異常細胞的現象。異常增生的細胞形成腫瘤侵入週邊組織持續擴大並影響原發部位的器官功能及壓迫周遭器官；而癌細胞進入人體的血液循環以及淋巴系統轉移至其它部位增生，更是具有威脅性。癌細胞的轉移，與分解細胞外基質(extracellular matrix, ECM)，以及促進血管新生的能力有很大的關聯。而在這些過程中，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)扮演了一個十分重要的角色。本研究利用中草藥處理人類肺腺癌細胞株(A549、H460及H1299)以及以化學合成藥物處理p53 mutation 之肝癌細胞株(Huh7)。實驗首先利用gelatin zymography assay篩選出具有抑制MMP-9與MMP-2活性能力之藥物，並以western blot觀察細胞懸浮液MMP-9與MMP-2的表現量。接著觀察藥物是否對細胞有毒性，再以wound healing assay觀察癌細胞移動能力的影響；最後以invasion assay觀察中藥對腫瘤細胞的侵入能力的影響。綜合以上的實驗結果看出，夏枯草能夠對肺癌細胞的MMP-9與MMP-2活性產生抑制效果，而且可以抑制肺癌細胞的入侵以及移動能力，在H460細胞株上的效果較為顯著，且藥效不會因p53的狀態而受到影響。另外本次實驗並沒有在所試驗的化學合成藥物中觀察到具抑制MMP活性的合成藥物。 2. 細胞自噬(autophagy)是細胞一個重要的維持細胞生存的方式。細胞透過這個過程，清除細胞中非必要的物質，以取得胺基酸等營養物質，也避免細胞異常的物質累積。自噬過程中，細胞會將目標物質包覆在雙層膜節構中形成自噬體(autophagosome)，再與溶酶體(lysosome)融合，降解目標物質，並且回收營養物質和能源。 Polyglutamine (polyQ) disease是一種在神經性退化症，其主要的病因是在基因中出現CAG或CUG的重複序列的異常增加。目前已經證明藉由調控自噬作用的藥物在polyQ disease，如亨丁頓氏症 (Huntington’s disease)小鼠模型可以減輕其毒性，因此增強自噬作用的藥物，可能會是對這種疾病的治療方式。本論文轉殖了結合不同長度polyQ的綠色螢光蛋白基因之SK細胞株，將穩定的細胞株用各種合成化學物質複合物進行處理之後，使用螢光染色，觀察自噬體是否增加且觀察對細胞存活的影響。本論文初步篩選出了三種能夠誘導細胞自噬增加並減少polyQ堆積的小分子化合物。未來研究會再繼續確認細胞自噬對清除細胞polyQ堆積的機制。
1. 歧狀高分子鍵結生化感應器 2.氧金屬錯合物催化有氧性氧化反應
(2005) 目那; Yogesh Munot
Thesis Title “Synthesis of Dendritic Bioprobes and Catalysis of Oxometallic species in Aerobic Oxidation and Nucleophilic Acyl Substitutions” Thesis is divided into two chapters. Chapter-I: Synthesis of Dendritic Bioprobes. Chapter-II: Catalysis of Oxometallic species in Asymmetric Reactions and Nucleophilic Acyl Substitutions. Chapter-I: Synthesis of Dendritic Bioprobes This chapter is further divided into six sections. Section 1: Nucleation of Au nanoparticles or ZnS/CdSe quantum dots inside the cage of organic ligand by Ring closing metathesis (RCM) This section describes the stabilization strategy for Au nanoaprticles and CdSe/ZnS QDs by new netting process to efficiently lock Au or ZnS/CdSe nanoparticles (Scheme 1) Scheme-1 in central core. The netting unit 2 was prepared from intermediate 1. Methyl gallate by benzylation with benzylbromide in the presence of a base K2CO3, subsequent double allylation with allyl bromide and K2CO3 gives the intermediate 1. The methyl ester was saponified in MeOH followed by the amidation gives required unit 2. The thiolate end in 2 for priming to the pyridine stabilized CdSe/ZnS or HAuCl4 in presence of NaBH4. The allyloxy units at both C3 and C5 positions of 2 were used for netting and corss-linking by ring closing metathesis by Grubb’s catalyst.1 The stabilization strategy presented here may be extended to be extended to other colloidal systems. Section 2: Synthesis of biocompatible water-soluble pentaol or haxaol coated ZnS/CdSe shell/core type semiconductor quantum dots as fluorescent biological labels Functionalized N-2-mercaptoethyl-gallamides bearing five2 or six hydroxyl units that are tethered with diethylene glycol ether(s) allow for transferring hydrophobically pyridine- Scheme 2 capped ZnS/CdSe shell/core nanoparticles from an organic to an aqueous layer with intact fluorescent profiles. The required dendritic polyol units 6 (Scheme 2) or 10 (Scheme 3) were prepared from 5 or 9 by osmium catalyzed dihydroxylation respectively. Scheme-3 Dendritic Nanohybrids in Proteomics [Fig. 1: Sample: total protein of E. coli BL21(DE3) Protein extraction : acetone precipitate Protein conc. : 9.48 mg/mL Gel conc. : SDS-PAGE 12.5% Electrophoresis time : 80 min (at 100V)] Subsequent unmasking of S-trityl group by TFA/Et3SiH, encapsulate the pyridine-stabilized ZnS/CdSe shell/core type quantum dots. The resultant bioprobes are very stable, water-soluble, dispersive, and narrowly distributed in size. The nanohybrids were studied in proteomics (Fig. 1). After endocytic uptake of nanohybrids, HeLa cancer cells were stably labeled for two days with no detectable effects on cell morphology or physiology. Notabley, we saw no discernible fluorescence loss of the QD labels: brightly fluorescent cells were visible during the entire imaging sequence (Fig. 2). This indicates QDs were taken up by the cells via endocytosis.3 Cellular Imaging studies Fig. 2: Distribution of Penta-podal QDs in live HeLa cells. Uptake and transport of QDs with 10µL solution. The image Epifluorescence and confocal microscope image of cells 12 hours after being spontaneous uptake by cells. Section 3: Hybridization of Gallactoside-capped gallamide Dendrons with CdSe/ZnS Core/Shell nanoparticles: Fluorescent, Nucleus Localization probes for Cancer cells Mostly monomeric-carbohydrates are attached to nanoparticles.4 Moreover; the application of dendritic carbohydrate–conjugated quantum dots in biological assays has not been explored. This is the first example of dendritic gallactoside dendrimer ligand anchored to ZnS/CdSe quantum dots. The simple and convenient method for the construction of dendritic gallactoside gallamide ligand encapsulated CdSe/ZnS quanum dots. The key chemical transformation which allows facile synthesis of this dendritic ligand (15) from 14, is the copper (I)-catalyzed azide–alkyne cycloaddition, a click reaction.5a (Scheme 4). The 13 is readily prepared from methyl gallate by treatment with 12 in presence of K2CO3 in refluxed acetonitrile. The resultant bioprobes 16 are very stable, water-soluble, dispersive, and narrowly distributed in size, which might be of great potential for the investigation of the biofunctions of carbohydrates.5b Scheme-4 16 Fig. 3: Distribution of nanohybrid-16 in COS-7 kidney cancer cells and A549 liver cancer cells. Section 4: Dendritic crown ether-capped ZnS/CdSe Core/Shell nanoparticles: Potential fluorescent bioprobes to study the Transmembrane Profiles The novel 12-crown-4 dendritic ligand 17 was prepared via Cu(I) catalysed Click chemistry from 14. Funcationalization of ZnS/CdSe QDs with 12-crwon-4 dendritic ligand has achieved,6 to investigate the multiple binding studies with Li+ ions in H2O.7 When treated with kidney cancer cells, the nanohybrid-18 induce facile endocytic uptake, which opens up a new entry in the field of cell-biology for studying dynamic transmembrane behaviors. Scheme-5 18 Fig. 4: Distribution of nanohybrid-18 in live COS-7 cells. Uptake and transport of QDs with 10µL solution. Section 5: Doubly Ortho-linked Quinoxaline and 3/4-diarylaminopyridine Hybrid as Donor-type Optoelectronic Capping Materials for ZnS/CdSe shell/core nanocrystals Using Nitrogen donars as binding group, we have created monomeric Q-pyridine –CdSe/ZnS nanocrystal complexes. The new design allows the simple synthesis of surfactant 21 and 22 by Palladium catalyzed coupling reaction of 20 (Q-H)8 with 4-bromo pyridine or 3-bromo pyridine respectively (Scheme 6). The single crystal structures and optoelectronic properties of Q-H-py wrapped ZnS/CdSe nanohybrids are promising for application9 in OLEDs and photovoltaic cells.10 Scheme-6 Section 6: Hydrophobic Nanocrystals coated with Amphiphilic Tetraol and Tetraphosphonic and Tetra carboxylic acid: A general route to water soluble CdSe/ZnS and Pd nanoparticles We have developed a simple synthetic method for preparation of tetraol (24) or tetraacid (25 or 26) dendritic ligand from 23. This can be used to transfer various nanoparticles11 Scheme-7 from organic solvents to water. The aqueous nanoparticles have physical properties and reactivities similar to those in organic solvents. The wrapping such type of gallamide dendritic ligand around Pd nanoparticles may further enhance the stability.12 The Pd nanoparticles could be useful for C-C bond formation reaction like as Suzuki reaction, Heck coupling. Chapter-II: Catalysis of Oxometallic species in Aerobic Oxidation and Nucleophilic Acyl Substitutions This chapter is further divided into two sections. Section 1: Direct Atom-Efficient Esterification between Carboxylic Acids and Alcohols Catalyzed by Amphoteric, Water-Tolerant TiO(acac)2 The esterification of carboxylic acids with different functionalized alcohols is one of the most important and commonly used transformations in organic synthesis. A diverse array of oxometallic species were examined as catalysts for a test direct condensation of benzoic acid and 2-phenylethanol in 1:1 stoichiometry. Besides Group IVB MOCl2-xH2O and TiOX2-xH2O, Group VB VOCl2-xTHF and Group IVB TiO(acac)2 were found to be Scheme-8 the most efficient and water-tolerant catalysts for the test reaction. The new neutral catalytic protocol with the optimal TiO(acac)2, tolerates many stereo/electronic structural variations in both (di)acid (1o-3o alkyl and aryl) and (di)alcohol (1o, 2o alkyl, and aryl) components with high chemoselectivity.13 Section 2: Synthesis of Dendrimer catalysts and it’s application towards catalysis and also for DNA cleavage We demonstrate for the first time use of oxo-metallic species in dendrimer catalyst. This is simple and convenient method for the construction of dendritic gallamide catalyst. The key chemical transformation which allows facile synthesis of this dendritic ligand (29 or 30) from 28, is the copper (I)-catalyzed azide–alkyne cycloaddition, a click reaction.5a (Scheme 10). To check the feasibility of enhanced reactivity in a dendritic catalyst resulting from cooperative reactivity between catalytic units. Further exploration and optimization of such multimeric catalysts in related asymmetric reactions are ongoing. The titled vanadyl(V) complexes14 serve as efficient reagents for cleaving supercoiled plasmid DNA by photoinitiation.15 We have shown the vanadyl Complexes, derived from 2-hydroxy-1-naphthaldehyde and L-phenylalanine, exhibits a unique wedge feature, inducing a site-selective photocleavage at the C22- T23 of the bulge backbone for a HIV-27 DNA system at 0.15 íM. Transient absorption experiments for corresponding Vanadyl complex indicate the involvement of LMCT with concomitant tautomerization, leading to an o-quinone-methide V-bound hydroxyl species responsible for the cleavage profiles. The use of dendrimer-Vanadyl complex for such DNA cleavage is underway. Scheme 9 Scheme 10 Scheme-11
1. 立體化學與藥物活性探討：類石膽酸衍生物與唾液酸轉移酶抑制劑 2. 藥物-生物素的結合與免疫沉澱應用
(2011) 鍾鎮宇
第一部分：立體化學與藥物活性探討：類石膽酸衍生物與唾液酸轉移酶抑制劑石膽酸以及其衍生物以被證實是唾液酸轉移酶抑制劑，而且在MDA-MB-231乳癌細胞具有抗轉移功效。本論文探討，改變石膽酸3號羥基位相合成出類石膽酸與類石膽酸衍生物，並從Wound healing assay得知化合物3、11、17、20、23、25、27具有抗癌細胞轉移的能力，並藉由HPLC assay證明化合物25、27對唾液酸轉移酶α-2,6(N)-ST具有抑制效果。所以，類石膽酸衍生物不會因改變3號羥基位，而失做為唾液酸轉移酶抑制劑的能力。第二部分：藥物-生物素結合物與免疫沉澱應用鏈霉親和素與生物素間具有很強的親和力，生醫檢驗上廣泛利用此性質進行蛋白質的免疫沉澱純化。本論文將藥物SK228與NBD-Asp-LA，分別修飾上生物素，藉此探討藥物可能的生物機制。化合物43因生物活性下降太多，無法藉由免疫沉澱純化出蛋白質。化合物49經Wound healing assay與HPLC assay，確定化合物49仍然具有生物活性，可以提供免疫沉澱純化蛋白質。