第八型脊髓小腦運動失調症：CTG三核重複的遺傳分析與細胞模式研究

Abstract

脊髓小腦運動失調症(spinocerebellar ataxia；SCA)，為一群異質性的退化性神經疾病，大部分起因於三核重複擴增，患者在小腦、腦幹、脊髓及周邊神經系統等出現漸進式的退化。臨床上SCA不易分類，在多種相關的致病基因被分離後，分子檢測的建立及致病機轉的研究，有助於我們對這群疾病的了解。SCA8和致病基因3'端非轉譯區的CTG三核擴增相關，除家族性及偶發性的運動失調患者外，在阿茲海默氏症(AD)、精神疾病症、帕金森氏症(PD)及其他類型之SCA患者中，甚至於極少數的正常人中，亦可見到異常的CTG三核擴增(68 ~ 800個)。本研究首先建立台灣正常人及上述退化性神經疾病患者，其SCA8基因CTG重複之遺傳資料庫，結果發現有5個擴增的allele，分別來自1個AD患者、3個PD患者與1個SCA3患者。擴增之allele經定序分析顯示包含63 ~ 93個三核重複。另一方面也構築含有不同CTG重複(0, 23, 88, 157個)的SCA8 cDNA於表現載體上，轉移至人類胚胎腎細胞(HEK-293)或老鼠胚胎癌細胞(P19)，來研究SCA8可能之致病機轉。結果發現包含0個CTG重複之SCA8基因表現最好，當CTG重複23-157次時，SCA8基因的表現量下降，但下降程度不隨CTG擴增而有明顯差異，且RT-PCR分析顯示SCA8 mRNA在細胞核、質的分布情形與穩定性均不受CTG重複次數影響。和第一型肌強直萎縮症(myotonic dystrophy type 1；DM1)一樣，擴增之SCA8 RNA (CTG重複88或157個)在核內會形成RNA foci。而在SCA8和TBP cDNA或(CAG)36之共轉實驗中，也發現SCA8對TBP RNA或(CAG)36 RNA有類似antisense RNA之作用。上述結果可幫助我們初步了解SCA8表現時其RNA可能造成之效應。