生命科學專業學院—生命科學系
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本系學士班之教育目標為「培育優良之生物科教師及生命科學研究人才」雙軌並行。
因應少子化的衝擊，本系調整相關員額及教學資源之分配，在課程設計及學習活動上，特別注重學生基礎學識、研究能力和研究方法的訓練，使學生可依個人志趣作學習規劃，畢業後有更寬廣的出路。
本系碩、博士班之教育目標則以「培養生命科學研究人才」為主，並兼顧師資培育，故課程設計及學習活動以培養獨立研究能力為主要目標。
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Item 以第十七型脊髓小腦運動失調症小鼠模式探討ERK活化與Purkinje神經細胞退化之相關性(2020) 林佳薇; Lin, Chia-Wei脊髓小腦共濟失調第十七型（SCA17）是常染色體顯性遺傳小腦共濟失調的一種亞型，是由TATA結合蛋白（TBP）基因中CAG / CAA重複序列的異常擴展所引起。SCA17的臨床特徵是漸進性共濟失調、痙攣、舞蹈症、類帕金森症和認知障礙。而於神經病理上，以小腦萎縮、Purkinje細胞丟失和神經膠質增生為SCA17疾病常見之特徵，並且最終導致共濟失調和行為障礙。實驗室先前已經建立了SCA17轉基因小鼠，以研究異常的TBP聚集體如何誘導SCA17病理作用。在這項研究中，我們主要分析了4-8周大的小鼠，即疾病發作的起始年齡。 我們發現在4週齡大SCA17轉殖基因小鼠中，出現了Purkinje細胞減少，Purkinje細胞核中出現TBP蛋白的累積和小膠質細胞活化。研究尚發現自6週齡大SCA17轉殖基因小鼠，開始發生Purkinje細胞退化情況，亦同時出現星形膠質和Bergmann膠質細胞的增生，並且觀察到在增生的星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中， ERK有被顯著活化之現象。而6週齡大的SCA17轉基因小鼠，也表現出步態紊亂與運動不協調的情況。進一步確認Purkinje細胞死亡的分子機制，6週和8週齡大的SCA17轉基因小鼠中，Bax / Bcl2比例，活化態的caspase-3和89 kD片段的PARP都有顯著增加。綜和上述，SCA17小鼠自6週齡開始，步態異常及運動不協調的表現與神經病理發病的機制在時序上是相呼應的。我們的研究表明活化的pERK是存在星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中，並且可能導致SCA17小鼠小腦神經發炎現象及神經元凋亡。 此外，我們篩選出了一種GSK3β潛力抑制劑PHA-767491，也已知是一種Cdc7 / CDK抑制劑。我們發現PHA-767491透過抑制神經炎症機制對蛋白質聚集相關疾病，如AD、SCA17各種模式均產生了神經保護作用。在SCA17小腦初代細胞培養和器官切片培養中，給予PHA-767491能降低神經膠質細胞的增生。在SCA17小鼠的動物模型中，給予PHA-767491亦可改善步態異常和降低了神經炎症情況，根據以上結果，我們認為聚焦在抑制神經炎症的途徑，可能是一種治療SCA17疾病的潛在策略。Item 脊髓小腦運動失調症之族群遺傳分析與CTG三核苷重複擴增的分子致病研究(2007) 林玄原; Hsuan-Yuan Lin脊髓小腦運動失調症（SCAs）為一群顯性遺傳的神經退化性疾病，目前已確定的各型中，絕大多數是由致病基因中的三核苷酸或五核苷酸重複擴增所致。本論文首先建立了臺灣地區族群的SCAs致病基因之遺傳資料庫，並且檢測尚未確定的病例。在我們的檢測結果中，臺灣SCAs族群當中最多的為SCA3；且臺灣的族群分佈頻率與日本及高加索人群極為相似。此外，我們亦發現五名帕金森氏症患者具有SCA8或是SCA17基因的突變 ，顯示這兩種基因的突變可能以非小腦症狀的表現型來顯現。 SCA8與其他的SCAs不同之處在於其雖然也是由三核苷酸重複擴增所造成，但其致病基因中的三核苷酸為CTG，且位於非轉譯區，而非像其他型SCAs絕大多數為轉譯區中的CAG擴增。此外，SCA8基因所轉錄RNA的5端，與KLHL1基因之mRNA的5端互補，即為KLHL1基因的反意RNA。本論文的第二部份為利用細胞與基因轉殖小鼠模式來探討SCA8的可能致病機轉。在細胞模式中，我們發現CTG擴增的SCA8對於KLHL1基因表現的抑制較不若正常SCA8來得強；此外，雖然之前的研究認為SCA8基因並不會進行轉譯，但我們的研究證實了SCA8基因中的開放解讀架構（open reading frame，ORF）確實可以轉譯成蛋白質，且CTG擴增的SCA8與ORF1都會形成細胞內不可溶的包涵體。因此，SCA8的反意調控與可轉譯的開放解讀架構都可能與致病過程相關。我們亦建立SCA8的基因轉殖小鼠模式，雖然行為測定與小腦組織形態上都未發現異狀，但卻出現四肢緊抱（clasping）的現象。因此，此現象或許可提供作為致病機轉或是藥物研究之指標。Item granulocyte colony-stimulating factor 在脊髓小腦運動失調症第十七型動物模式之療效評估(2011) 張雅津; Ya-Chin ChangSCA17為一種體染色體顯性遺傳之神經退化性疾病。目前已知SCA17致病原因與TBP基因之三核苷CAA/CAG重複序列擴增有關，正常族群之重複次數為25到42個，患病者則擴增為47到55個，一般推測三核苷重複不正常擴增所轉譯出之多麩醯胺可能影響到蛋白質結構的正確摺疊，使得蛋白質無法發揮其正常功能，最後導致細胞死亡。為了探討TBP蛋白Ｎ端多麩醯胺擴增與神經退化的關係，本研究室先前已利用基因轉殖小鼠技術，將含有109個CAA/CAG重複之人類TBP基因利用小腦Purkinje細胞專一性表現之Pcp2/L7啟動子建立SCA17之疾病動物模式，外觀及行為分析實驗發現，hTBP109Q小鼠有出現運動失調之症狀。本論文即進一步對小鼠腦部進行免疫組織化學染色分析，結果顯示基因轉殖小鼠小腦中的Purkinje cells 有明顯丟失之現象。進一步進行微陣列資料分析及西方墨點法確認後發現小腦中calbindin、inositol 1,4,5-triphosphate receptor 1 (Itpr1)及Cacna1g 表現量明顯降低，此結果指出hTBP 109Q在小鼠腦中可能造成鈣離子恆定上的失調，進一步造成細胞毒性增加、行為上的共濟失調及腦部的損傷；另外GFAP及Iba1表現量明顯增加，表示SCA17的小鼠腦部發生神經膠質細胞纖維化及神經發炎反應。我們進一步利用此SCA17小鼠作為藥物測試平台, 希望能提供更多SCA17致病分子機制及篩選具有治療性潛能藥物。本研究所選擇的藥物為granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)，我們發現，在SCA17小鼠發生症狀後施予G-CSF可以活化p-ERK存活相關的調控路徑，提供神經保護的作用。我們進一步針對發生症狀前的小鼠給予G-CSF，發現熱休克蛋白70表現量增加，病理上亦有所改善，可能藉由提升熱休克蛋白70的表現而達到神經保護的作用；另外，症狀前給藥也發現LC3-II/Actin的比值增加，表示細胞內自體吞噬作用活性提高，此現象增加SCA17蛋白的清除。我們的結論是不論於症狀前期或後期給予G-CSF 藥物皆有神經保護的效果，因此G-CSF對SCA17可能是一個具有潛力的藥物。Item 脊髓小腦萎縮症第17型轉殖小鼠之呼吸變異性與聲門功能異常(2008) 林孟緯; Meng-Wei, Lin脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）是一種體染色體顯性遺傳的神經退化疾病。脊髓小腦萎縮症各型的基因表現不同、臨床上的病徵上也各型不一，但主要病因皆是小腦的區域產生損傷，尤其是Purkinje cells。脊髓小腦萎縮症第十七型的致病因子則是由於TATA-box結合蛋白（TATA-box binding protein; TBP）有不正常的CAG三核苷擴增，臨床上的症狀包含了行動遲緩、運動失調局部張力不全、眼球震顫、發聲與吞嚥困難、以及認知功能障礙。發聲與吞嚥的動作與呼吸道肌肉的調節有著密切關係，有些患者於疾病晚期在進食時因為異物進入呼吸道而引起吸入性肺炎，病因而導致死亡，因此可能暗示了聲門，甚至是呼吸功能的調節有異常的情形。但是臨床上有關於脊髓小腦萎縮症第十七型呼吸功能的研究卻甚少。本研究是利用whole body plethysmography 來測量這些未拘束之清醒脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能，並與正常野生型小鼠相比較，以瞭解呼吸是否發生異常情形，並於麻醉的模式下以辣椒素興奮其肺迷走神經C纖維，引起反射，觀察其喉返神經的變化。實驗結果發現，脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠於出生後的第三週出現呼吸不規律，呼吸週期變異性大，且呼吸頻率較慢的現象。但是在給予3%或5％二氧化碳刺激之後這個呼吸變異性會逐漸降低至與野生型無顯著差異。此外，投予0.625 μg/kg以及1.25 μg/kg之辣椒素興奮肺迷走神經C纖維引起肺化學反射，結果是野生型小鼠呼吸暫停，支配聲門運動的喉返神經活性增強，但是轉殖小鼠在興奮後的呼吸暫停時間較短，且喉返神經反應較弱。轉殖小鼠呈現呼吸的變異性以及喉返神經反射性反應微弱，暗示了脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能與聲門運動的調控是有障礙的。