學位論文
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Item 藉由轉錄體導引治療策略評估植化素Withaferin A誘導乳癌細胞之鐵依賴性細胞死亡(2023) 王保元; Wang, Pao-Yuan鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）為一種新型態的細胞死亡方式，透過鐵代謝失調造成脂質過氧化物堆積所導致。本研究結果指出臨床生存率低的乳癌患者具較高的HMOX-1（鐵釋出）以及較低的FTH1（鐵儲存）與SLC40A1（鐵排出）表現，此現象有助於利用ferroptosis作為治療策略。相較於Luminal A亞型的MCF-7細胞，三陰性乳癌MDA-MB-231細胞對臨床用藥有較高的抗藥性，但對ferroptosis敏感度較佳。MDA-MB-231相較於MCF-7，在鐵代謝相關蛋白、脂質合成能力與間質細胞標誌表現量較高，抗氧化能力卻較薄弱。本研究透過轉錄體導引治療策略發現南非醉茄的酯類成分Withaferin A（WA）具有作為新型態ferroptosis誘導物的潛力。實驗證實RSL3與WA在MDA-MB-231所引起的細胞死亡可被脂質過氧化物清除劑（ferrostatin-1，Fer-1）與鐵螯合劑（deferoxamine）恢復。WA造成之MDA-MB-231脂質過氧化物大量累積可被Fer-1所降低，但MCF-7無此現象。機制研究發現WA引起兩種參與ferroptosis的路徑，可透過降低GPX4、xCT與Nrf2活化典型路徑，同時藉由自噬體包裹FTH1後降解與減少FPN表現以活化非典型路徑。綜合以上結果，WA為新型態ferroptosis誘導物，且對於Luminal A與TNBC兩種亞型之間有選擇性誘導TNBC產生ferroptosis的能力，可做為解決TNBC臨床預後不佳的治療策略之一。Item 適當硒濃度對Cisplatin治療的三陰性乳癌MDA-MB-231細胞所誘導之鐵依賴型細胞死亡的效果(2020) 李雨倢; Lee, Yu-Jay硒（Se）為人體所需的必需營養素且被認為可預防癌症。乳癌在全球女性癌症發生率中位居第一位，患者血清Se濃度會隨著腫瘤之惡性轉移而顯著降低。Cisplatin為廣泛使用於惡性癌症的化療藥物，臨床上的使用經常伴隨凋亡性阻抗。本研究探討礦物質Se與Cisplatin同時給予對人類三陰性乳癌細胞MDA-MB-231之效用，並探討是否透過非凋亡性鐵依賴型細胞死亡（Ferroptosis）提升Cisplatin之細胞毒殺能力。結果發現，生存率較低的乳癌患者傾向胞內自由鐵之聚積，且預後較差的三陰性乳癌細胞MDA-MB-231誘發Ferroptosis之現象較管腔A型乳癌細胞MCF-7明顯。礦物質Se抑制MDA-MB-231細胞生長的效果較Zn及Fe佳，Se可提升胞內自由鐵，並在合併Cisplatin後具協同作用。Se透過提升Cisplatin處理之MDA-MB-231細胞胞內自由鐵之聚集及Lipid ROS的產生來驅動Ferroptosis，增強Cisplatin之細胞毒殺能力。同時，Se與Cisplatin的合併給予導致Nrf2下游蛋白HO-1及FTH1的表現上調。此外，Se 2 μM在低層次及高層次硒蛋白的mRNA及蛋白表現皆達飽和，故為「適當硒濃度」。綜上所述，適當的Se濃度可透過Ferroptosis改善Cisplatin治療之三陰性乳癌細胞MDA-MB-231的效果，顯示癌症患者礦物質Se狀態對於抗癌藥物之治療效果的重要性。Item Lunasin對MCF-7與MDA-MB-231人類乳癌細胞生長機制之探討(2020) 張佳心; Chang, Chia-Hsin癌症為全球死因之首，其中乳癌為女性最常見的癌症種類。流行病學研究發現肥胖為乳癌的危險因子之一，會使身體產生慢性發炎的環境，肥胖的促炎因子也會增加體內芳香酶活性及發炎基因表現量，促使雌激素濃度上升，加速乳癌惡化，雌激素更是停經後婦女誘導乳癌惡化的危險因子之一。Lunasin是一種分子量為5.5 kDa的種子胜肽，由43個胺基酸所組成，研究證實lunasin具有抗氧化、抗發炎、抗癌及降膽固醇等功效，而lunasin對於乳癌細胞的發炎基因表現、細胞激素等調控機制尚未明確，因此本研究欲探討，lunasin是否能藉由調節發炎因子、雌激素受器與芳香酶表現，進而抑制乳癌細胞生長。為了解lunasin對雌激素依賴性MCF-7及非雌激素依賴性MDA-MB-231乳癌細胞影響，以及在雌二醇 (Estradiol, E2)模式下lunasin是否能有效抑制乳癌細胞之生長，進而測試lunasin處理對細胞存活率、發炎基因及細胞激素分泌調控、芳香酶濃度等影響，及E2模式下細胞存活率、細胞活性、細胞週期及細胞凋亡的影響。第一部分為探討lunasin介入對乳癌細胞之影響，結果顯示 l unasin處理顯著抑制兩株乳癌細胞的存活率，而對MCF-10A正常細胞則無細胞毒性，並能降低所有細胞的芳香酶活性及基因表現、抑制ERα基因。在MDA-MB-231細胞方面，lunasin可以降低VEGF濃度和細胞活性，並可增加ERβ及IL-6基因表現及增加MDA-MB-231細胞其細胞凋亡等等 。第二部分為探討雌激素模式下lunasin介入對乳癌細胞之影響，結果顯示E2能顯著增加MCF-7細胞之細胞存活率，而lunasin在E2模式下依舊保有抑制兩株乳癌細胞其細胞存活率之效果，且能降低MCF-7細胞其細胞活性。綜觀上述，lunasin可以藉由降低細胞存活率、促炎基因表現、調控發炎性細胞激素濃度、降低芳香酶活性及增加細胞凋亡等，抑制乳癌腫瘤細胞的生長，因此富含lunasin的飲食可能有助於對乳癌的預防及患者的輔助治療。