學位論文

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    藉由轉錄體導引治療策略評估植化素Withaferin A誘導乳癌細胞之鐵依賴性細胞死亡
    (2023) 王保元; Wang, Pao-Yuan
    鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）為一種新型態的細胞死亡方式，透過鐵代謝失調造成脂質過氧化物堆積所導致。本研究結果指出臨床生存率低的乳癌患者具較高的HMOX-1（鐵釋出）以及較低的FTH1（鐵儲存）與SLC40A1（鐵排出）表現，此現象有助於利用ferroptosis作為治療策略。相較於Luminal A亞型的MCF-7細胞，三陰性乳癌MDA-MB-231細胞對臨床用藥有較高的抗藥性，但對ferroptosis敏感度較佳。MDA-MB-231相較於MCF-7，在鐵代謝相關蛋白、脂質合成能力與間質細胞標誌表現量較高，抗氧化能力卻較薄弱。本研究透過轉錄體導引治療策略發現南非醉茄的酯類成分Withaferin A（WA）具有作為新型態ferroptosis誘導物的潛力。實驗證實RSL3與WA在MDA-MB-231所引起的細胞死亡可被脂質過氧化物清除劑（ferrostatin-1，Fer-1）與鐵螯合劑（deferoxamine）恢復。WA造成之MDA-MB-231脂質過氧化物大量累積可被Fer-1所降低，但MCF-7無此現象。機制研究發現WA引起兩種參與ferroptosis的路徑，可透過降低GPX4、xCT與Nrf2活化典型路徑，同時藉由自噬體包裹FTH1後降解與減少FPN表現以活化非典型路徑。綜合以上結果，WA為新型態ferroptosis誘導物，且對於Luminal A與TNBC兩種亞型之間有選擇性誘導TNBC產生ferroptosis的能力，可做為解決TNBC臨床預後不佳的治療策略之一。
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    薑黃素誘導人類胰臟癌細胞鐵依賴型細胞死亡的影響
    (2021) 徐漫袁; Hsu, Man-Yuan
    胰臟癌佔國人十大癌症死因第八位，胰臟癌患者死亡率十分顯著，五年生存率低於10%，因胰臟癌對藥物阻抗性增加，目前臨床沒有化療藥物可以達到良好的治療效果。與正常細胞相比，癌細胞中傾向堆積鐵。鐵依賴型細胞死亡（ferroptosis）是鐵依賴性的脂質活性氧（lipid ROS）堆積，而誘導的細胞死亡形式，其降低癌症抗藥性的特點可作為治療上的新契機。實驗證實，在BxPC3（gemcitabine抗性）而非 PANC-1（非gemcitabine抗性）中，curcumin可能藉由鐵蛋白自噬（ferritinophagy）的形式釋出游離鐵，增加游離鐵池與脂質氧化物的生成，調節BxPC3鐵依賴型細胞死亡。並且curcumin引發的鐵依賴型細胞死亡，可以增加臨床藥物gemcitabine的藥物敏感度。因此，本研究認為，利用curcumin誘導胰臟癌細胞，游離鐵增加與脂質過氧化生成，促進鐵依賴型細胞的死亡途徑，可以逆轉胰臟癌細胞對gemcitabine的抗藥性，並且有助於改善目前胰臟癌的臨床困境。