學位論文
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Item 藉由轉錄體導引治療策略評估植化素Withaferin A誘導乳癌細胞之鐵依賴性細胞死亡(2023) 王保元; Wang, Pao-Yuan鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）為一種新型態的細胞死亡方式，透過鐵代謝失調造成脂質過氧化物堆積所導致。本研究結果指出臨床生存率低的乳癌患者具較高的HMOX-1（鐵釋出）以及較低的FTH1（鐵儲存）與SLC40A1（鐵排出）表現，此現象有助於利用ferroptosis作為治療策略。相較於Luminal A亞型的MCF-7細胞，三陰性乳癌MDA-MB-231細胞對臨床用藥有較高的抗藥性，但對ferroptosis敏感度較佳。MDA-MB-231相較於MCF-7，在鐵代謝相關蛋白、脂質合成能力與間質細胞標誌表現量較高，抗氧化能力卻較薄弱。本研究透過轉錄體導引治療策略發現南非醉茄的酯類成分Withaferin A（WA）具有作為新型態ferroptosis誘導物的潛力。實驗證實RSL3與WA在MDA-MB-231所引起的細胞死亡可被脂質過氧化物清除劑（ferrostatin-1，Fer-1）與鐵螯合劑（deferoxamine）恢復。WA造成之MDA-MB-231脂質過氧化物大量累積可被Fer-1所降低，但MCF-7無此現象。機制研究發現WA引起兩種參與ferroptosis的路徑，可透過降低GPX4、xCT與Nrf2活化典型路徑，同時藉由自噬體包裹FTH1後降解與減少FPN表現以活化非典型路徑。綜合以上結果，WA為新型態ferroptosis誘導物，且對於Luminal A與TNBC兩種亞型之間有選擇性誘導TNBC產生ferroptosis的能力，可做為解決TNBC臨床預後不佳的治療策略之一。Item 植化素Withaferin A 引發人類非小細胞肺癌鐵依賴型細胞死亡的影響(2021) 呂奕靜; LU, I-Ching鐵依賴型細胞死亡(ferroptosis)為一調節性細胞死亡形式，其導致細胞死亡的特徵為：還原活化態的鐵存在、氧化含多元不飽和脂肪酸的磷脂質及脂質過氧化修復能力缺失，被認為是對抗惡性癌細胞的新契機。肺癌是全球死亡人數最多的癌症，預後不佳且死亡率逐年攀升，除傳統治療方法外，臨床也針對EGFR突變型(mutant-type)的肺癌細胞株開發標靶藥物，但對於無突變的EGFR 原生型(wild-type)肺癌細胞效果不彰。本研究透過基因分析發現肺癌細胞內鐵相關基因FTH1表現量不僅與ferroptosis發生有關，亦影響南非醉茄之萃取物Withaferin A (WA)作用於肺癌細胞的活性。經實驗證實儲鐵蛋白FTH1表現量較低的惡性非小細胞肺癌細胞CL1-5對ferroptosis inducer敏感性高，且WA經由提高進鐵蛋白TFRC提升細胞內鐵含量、增加生成細胞lipid ROS與抑制細胞抗氧化能力，並透過自噬體包裹、降解FTH1，促使容易產生氧化還原作用的游離鐵釋出，誘導CL1-5細胞發生ferroptosis。另外，WA合併肺癌臨床化療藥物能藉由引發ferroptosis造成肺癌細胞死亡。綜合以上結果，透過天然植化素WA誘導癌細胞產生ferroptosis，以改善EGFR 原生型之非小細胞肺癌細胞對化療藥物及標靶藥物療效有限的治療困境，是對抗惡性肺癌腫瘤相當具有潛力的新策略。