學位論文
Permanent URI for this collectionhttp://rportal.lib.ntnu.edu.tw/handle/20.500.12235/109792
Browse
2 results
Search Results
Item 適當硒濃度對Cisplatin治療的三陰性乳癌MDA-MB-231細胞所誘導之鐵依賴型細胞死亡的效果(2020) 李雨倢; Lee, Yu-Jay硒（Se）為人體所需的必需營養素且被認為可預防癌症。乳癌在全球女性癌症發生率中位居第一位，患者血清Se濃度會隨著腫瘤之惡性轉移而顯著降低。Cisplatin為廣泛使用於惡性癌症的化療藥物，臨床上的使用經常伴隨凋亡性阻抗。本研究探討礦物質Se與Cisplatin同時給予對人類三陰性乳癌細胞MDA-MB-231之效用，並探討是否透過非凋亡性鐵依賴型細胞死亡（Ferroptosis）提升Cisplatin之細胞毒殺能力。結果發現，生存率較低的乳癌患者傾向胞內自由鐵之聚積，且預後較差的三陰性乳癌細胞MDA-MB-231誘發Ferroptosis之現象較管腔A型乳癌細胞MCF-7明顯。礦物質Se抑制MDA-MB-231細胞生長的效果較Zn及Fe佳，Se可提升胞內自由鐵，並在合併Cisplatin後具協同作用。Se透過提升Cisplatin處理之MDA-MB-231細胞胞內自由鐵之聚集及Lipid ROS的產生來驅動Ferroptosis，增強Cisplatin之細胞毒殺能力。同時，Se與Cisplatin的合併給予導致Nrf2下游蛋白HO-1及FTH1的表現上調。此外，Se 2 μM在低層次及高層次硒蛋白的mRNA及蛋白表現皆達飽和，故為「適當硒濃度」。綜上所述，適當的Se濃度可透過Ferroptosis改善Cisplatin治療之三陰性乳癌細胞MDA-MB-231的效果，顯示癌症患者礦物質Se狀態對於抗癌藥物之治療效果的重要性。Item 透過抑制穀胱苷肽過氧化酶4誘導Sorafenib阻抗之人類肝癌細胞株Huh7進行鐵依賴型細胞死亡(2020) 唐漢軒; Tang, Han-Hsuan肝癌是全世界主要的癌症死因之一。Sorafenib (蕾莎瓦®)為一種多激酶抑制劑，被許可做為肝癌病人的第一線藥物；然而，癌細胞產生的抗藥性減弱sorafenib的療效。由於對sorafenib阻抗的肝癌也對於細胞凋亡產生阻抗，所以探尋其它調控型細胞死亡是非常重要。鐵依賴型細胞死亡為一新穎的鐵依賴型非凋亡的調控型細胞死亡，已被報導可有效殺死多種癌症部位的藥物阻抗細胞。鐵依賴型死亡具有以下特徵：脂質過氧化修復功能受損、產生氧化還原活躍的鐵離子、以及多元不飽和脂肪酸的氧化。透過整合型生物資訊分析，我們發現鐵依賴型死亡參與肝癌細胞對sorafenib的阻抗，以及發現穀胱苷肽過氧化酶4 (GPX4) 為癌症的良好預後指標；此外， sorafenib阻抗的人類肝癌細胞株Huh7 (Huh7R) 相對Huh7具有較少的GPX4表現、異常的鐵恆定，以及較高的ACSL4表現，且對於GPX4抑制劑1S,3R-RSL3 (RSL3) 所誘導的鐵依賴型死亡更敏感。而且，添加細胞自噬抑制劑Bafilomycin A1可緩解在Huh7R中抑制GPX4所造成的鐵依賴型死亡。機轉層面而言，鐵蛋白藉由溶酶體降解提供具細胞利用性的鐵增強抑制GPX4所誘導的鐵依賴型死亡。總結而言，本研究證明抑制GPX4所誘導的鐵依賴型死亡是個有潛力用於對抗sorafenib阻抗肝癌的策略。