學位論文
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Item 藉由轉錄體導引治療策略評估植化素Withaferin A誘導乳癌細胞之鐵依賴性細胞死亡(2023) 王保元; Wang, Pao-Yuan鐵依賴性細胞死亡（ferroptosis）為一種新型態的細胞死亡方式，透過鐵代謝失調造成脂質過氧化物堆積所導致。本研究結果指出臨床生存率低的乳癌患者具較高的HMOX-1（鐵釋出）以及較低的FTH1（鐵儲存）與SLC40A1（鐵排出）表現，此現象有助於利用ferroptosis作為治療策略。相較於Luminal A亞型的MCF-7細胞，三陰性乳癌MDA-MB-231細胞對臨床用藥有較高的抗藥性，但對ferroptosis敏感度較佳。MDA-MB-231相較於MCF-7，在鐵代謝相關蛋白、脂質合成能力與間質細胞標誌表現量較高，抗氧化能力卻較薄弱。本研究透過轉錄體導引治療策略發現南非醉茄的酯類成分Withaferin A（WA）具有作為新型態ferroptosis誘導物的潛力。實驗證實RSL3與WA在MDA-MB-231所引起的細胞死亡可被脂質過氧化物清除劑（ferrostatin-1，Fer-1）與鐵螯合劑（deferoxamine）恢復。WA造成之MDA-MB-231脂質過氧化物大量累積可被Fer-1所降低，但MCF-7無此現象。機制研究發現WA引起兩種參與ferroptosis的路徑，可透過降低GPX4、xCT與Nrf2活化典型路徑，同時藉由自噬體包裹FTH1後降解與減少FPN表現以活化非典型路徑。綜合以上結果，WA為新型態ferroptosis誘導物，且對於Luminal A與TNBC兩種亞型之間有選擇性誘導TNBC產生ferroptosis的能力，可做為解決TNBC臨床預後不佳的治療策略之一。