學位論文

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Author: search.filters.author.唐漢軒Subject: search.filters.subject.Ferroptosis

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    透過抑制穀胱苷肽過氧化酶4誘導Sorafenib阻抗之人類肝癌細胞株Huh7進行鐵依賴型細胞死亡
    (2020) 唐漢軒; Tang, Han-Hsuan
    肝癌是全世界主要的癌症死因之一。Sorafenib (蕾莎瓦®)為一種多激酶抑制劑，被許可做為肝癌病人的第一線藥物；然而，癌細胞產生的抗藥性減弱sorafenib的療效。由於對sorafenib阻抗的肝癌也對於細胞凋亡產生阻抗，所以探尋其它調控型細胞死亡是非常重要。鐵依賴型細胞死亡為一新穎的鐵依賴型非凋亡的調控型細胞死亡，已被報導可有效殺死多種癌症部位的藥物阻抗細胞。鐵依賴型死亡具有以下特徵：脂質過氧化修復功能受損、產生氧化還原活躍的鐵離子、以及多元不飽和脂肪酸的氧化。透過整合型生物資訊分析，我們發現鐵依賴型死亡參與肝癌細胞對sorafenib的阻抗，以及發現穀胱苷肽過氧化酶4 (GPX4) 為癌症的良好預後指標；此外， sorafenib阻抗的人類肝癌細胞株Huh7 (Huh7R) 相對Huh7具有較少的GPX4表現、異常的鐵恆定，以及較高的ACSL4表現，且對於GPX4抑制劑1S,3R-RSL3 (RSL3) 所誘導的鐵依賴型死亡更敏感。而且，添加細胞自噬抑制劑Bafilomycin A1可緩解在Huh7R中抑制GPX4所造成的鐵依賴型死亡。機轉層面而言，鐵蛋白藉由溶酶體降解提供具細胞利用性的鐵增強抑制GPX4所誘導的鐵依賴型死亡。總結而言，本研究證明抑制GPX4所誘導的鐵依賴型死亡是個有潛力用於對抗sorafenib阻抗肝癌的策略。