學位論文

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    SCA8誘導型細胞之分子探討
    (2010) 莊婉君; Wan-Chun Chuang
    脊髓小腦萎縮症第八型是一種晚發型自體顯性遺傳的神經退化疾病，其致病的原因是由於染色體13q21上的ATXN8OS基因在3’ 端外顯子上有一段不正常擴增的CTG三核甘酸所造成。目前對於此疾病的詳細致病機轉尚未了解，早期相關文獻指出ATXN8OS基因並不具有轉譯蛋白質的功能，然而，最近的文獻對於ATXN8OS基因，以及其對應股的ATXN8基因，支持一種雙向轉錄的機制假說，也就是說ATXN8基因有可能因為CAG擴增而轉譯出PolyQ蛋白質；而ATXN8OS基因則是會轉錄出帶有CUG擴增的致病RNA，因此SCA8的致病機制有可能會由蛋白質以及RNA兩種層面而致。為了更進一步了解SCA8致病的分子機制，我們實驗室以大鼠嗜鉻瘤細胞株(PC12)，建立了帶有正常重複範圍(22R)以及不正常擴增(150R)兩種CTG擴增的基因片段的誘導型系統，希望以離體的模式快速觀測ATXNOS基因過度表現會對於神經細胞所產生的影響。從實驗中我們發現帶有致病範圍CTG擴增(150R)的細胞經過誘導基因表現之後，在細胞存活率，以及在神經分化長出的神經突起長度皆有降低的趨勢；除此之外，我們也在細胞內觀察到RNA foci的形成。由這些研究結果，我們可以發現ATXN8OS基因的過度表現會對神經細胞造成傷害，而我們也進一步想研究ATXN8OS基因過度表現是否對於與PC12細胞神經分化有關的一些訊息傳遞路徑造成影響，結果發現經由ATXN8OS基因過度表現所造成的神經分化不良，並非是直接影響其引導神經分化的訊息傳遞路徑，是否和RNA層面alternative splicing有關，進而影響一些調節因子及轉錄因子，則需要進一步相關的研究。