學位論文

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    肺癌新穎抗癌藥物OSU03013之蛋白質體學研究及生長抑制之分子機制探討
    (2007) 李昆學; Kung-Hsueh Lee
    肺癌是國人最重要的癌症致死原因。肺癌病人通常在腫瘤切除後五年內死於癌症復發或腫瘤轉移，大部分接受化學治療的肺癌患者，常常因為對傳統化療藥物產生抗性而治療失敗，這些傳統化療藥物的副作用也對病人造成極大的痛苦，因此需要新藥的發展以提升肺癌患者的治癒率。近年來COX-2的抑制劑，celecoxib，它的結構修飾物OSU03013，在攝護腺、卵巢癌、乳癌等，已經被研究有抗癌的效果，並且是以AKT的訊息傳遞路徑來達到抑制攝護腺癌之生長。因此，本研究目標即是探討OSU03013在肺癌細胞之毒殺作用及其細胞學鑑定，之後利用二維電泳、質譜分析等蛋白質體學的方法找尋藥物的目標及影響蛋白，並分析這些蛋白/訊息傳遞路徑與細胞生長調控的關係。 在肺癌細胞株A549、CL1-1、H1435的IC50測試實驗中，本研究發現OSU03013具有高度細胞毒殺作用，而此藥物對於肺正常細胞並沒有此現象，所以我們認為它是一個治療肺癌很有潛力的藥物。在細胞學鑑定實驗中，我們發現OSU03013會造成細胞週期停滯在間期一 (Gap 1, G1 arrest) 的現象；OSU03013在肺癌細胞同時也藉由內質網壓力效應去引發細胞凋亡 (apoptosis)。在蛋白質體學的實驗中，我們發現此藥物在肺癌細胞之目標蛋白包含了cAMP-dependent protein kinase inhibitor β form (PKIB, 激酶抑制蛋白)、數種G proteins (G蛋白)、數種Heat-shock proteins (熱休克蛋白)、Antioxidant enzymes (去氧化蛋白)、及其他調控細胞生長、代謝的蛋白；這些蛋白有許多皆以Western blot (西方點墨法) 確認。由於OSU03013在肺癌細胞中因為PKIB的過度活化，我們預測其下游蛋白cAMP-dependent protein kinase (PKA) 的蛋白表現量在處理藥物後會下降，以抑制PKA的訊息傳導路徑，其中一條路徑抑制了Wnt/-catenin活性，所以抑制了肺癌細胞生長；而並非如同在攝護腺癌中，是透過AKT傳導路徑來抑制癌細胞的生長。本研究為首篇在肺癌細胞中偵測OSU03013藥物之抑制癌細胞潛力，及其抑癌分子機轉之研究。