學位論文
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Item 第十七型脊髓小腦共濟失調症致病機轉：伴隨蛋白的保護功能與TATA結合蛋白CAG三核苷重複擴增造成不正常蛋白質摺疊之研究(2009) 李麗卿; Li-Ching Lee摘要 遺傳性第十七型脊髓小腦萎縮症(SCA17)與染色體6q27位置的TATA binding protein (TBP)基因的CAG三核苷重複擴增相關。TBP廣泛表現在中樞神經系統及周邊組織。臨床上SCA17病患症狀很廣泛，致病機轉亦未完全清楚。為探討SCA17疾病致病機轉，我們建立短暫大量表現及穩定誘導正常TBP-Q36及多麩醯胺擴增TBP-Q61的人類胚胎腎293細胞，並利用差異性螢光標記二維電泳、質譜、免疫轉漬等方法，分析蛋白質的表現。以doxycycline誘導表現後，擴增的TBP-Q61形成聚集，且活化的caspase-3皆顯著增加。蛋白質體分析顯示23個蛋白質的差異表現在1.35倍以上。進一步以二維電泳及西方免疫轉漬確認HSPA5、HSPA8、PARK7的差異表現。淋巴細胞的蛋白質分析顯示，與正常人的淋巴細胞相較，帶有多麩醯胺擴增TBP的病患淋巴細胞，其HSPA5、HSPA8、HSPB1的表現顯著下降。進一步利用lenti病毒轉染，檢視geldanamycin對HSPA5表現及SCA17性狀的調節。在多麩醯胺擴增TBP等位基因的檢測方面，分析了臺灣地區帕金森氏症、阿茲海默氏症、非典型帕金森氏症候群患者的TBP基因CAG 三核苷酸重複，共發現6個擴增的等位基因(44 ~ 46Q)。此類非典型小腦萎縮症病患的報導，有助於疾病性質的瞭解。綜合上述，實驗結果顯示利用蛋白質體分析來找出和SCA17疾病致病機轉相關的差異表現蛋白，有助於致病機轉的瞭解，並可能依據來發展治療策略。