理學院
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學院概況
理學院設有數學系、物理學系、化學系、生命科學系、地球科學系、資訊工程學系6個系(均含學士、碩士及博士課程),及科學教育研究所、環境教育研究所、光電科技研究所及海洋環境科技就所4個獨立研究所,另設有生物多樣性國際研究生博士學位學程。全學院專任教師約180人,陣容十分堅強,無論師資、學術長現、社會貢獻與影響力均居全國之首。
特色理學院位在國立臺灣師範大學分部校區內,座落於臺北市公館,佔地約10公頃,是個小而美的校園,內含國際會議廳、圖書館、實驗室、天文臺等完善設施。
理學院創院已逾六十年,在此堅固基礎上,理學院不僅在基礎科學上有豐碩的表現,更在臺灣許多研究中獨占鰲頭,曾孕育出五位中研院院士。近年來,更致力於跨領域研究,並在應用科技上加強與業界合作,院內教師每年均取得多項專利,所開發之商品廣泛應用於醫、藥、化妝品、食品加工業、農業、環保、資訊、教育產業及日常生活中。
在科學教育研究上,臺灣師大理學院之排名更高居世界第一,此外更有獨步全臺的科學教育中心,該中心就中學科學課程、科學教與學等方面從事研究與推廣服務;是全國人力最充足,設備最完善,具有良好服務品質的中心。
在理學院紮實、多元的研究基礎下,學生可依其性向、興趣做出寬廣之選擇,無論對其未來進入學術研究領域、教育界或工業界工作,均是絕佳選擇。
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Item 以第十七型脊髓小腦運動失調症小鼠模式探討ERK活化與Purkinje神經細胞退化之相關性(2020) 林佳薇; Lin, Chia-Wei脊髓小腦共濟失調第十七型(SCA17)是常染色體顯性遺傳小腦共濟失調的一種亞型,是由TATA結合蛋白(TBP)基因中CAG / CAA重複序列的異常擴展所引起。SCA17的臨床特徵是漸進性共濟失調、痙攣、舞蹈症、類帕金森症和認知障礙。而於神經病理上,以小腦萎縮、Purkinje細胞丟失和神經膠質增生為SCA17疾病常見之特徵,並且最終導致共濟失調和行為障礙。實驗室先前已經建立了SCA17轉基因小鼠,以研究異常的TBP聚集體如何誘導SCA17病理作用。在這項研究中,我們主要分析了4-8周大的小鼠,即疾病發作的起始年齡。 我們發現在4週齡大SCA17轉殖基因小鼠中,出現了Purkinje細胞減少,Purkinje細胞核中出現TBP蛋白的累積和小膠質細胞活化。研究尚發現自6週齡大SCA17轉殖基因小鼠,開始發生Purkinje細胞退化情況,亦同時出現星形膠質和Bergmann膠質細胞的增生,並且觀察到在增生的星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中, ERK有被顯著活化之現象。而6週齡大的SCA17轉基因小鼠,也表現出步態紊亂與運動不協調的情況。進一步確認Purkinje細胞死亡的分子機制,6週和8週齡大的SCA17轉基因小鼠中,Bax / Bcl2比例,活化態的caspase-3和89 kD片段的PARP都有顯著增加。綜和上述,SCA17小鼠自6週齡開始,步態異常及運動不協調的表現與神經病理發病的機制在時序上是相呼應的。我們的研究表明活化的pERK是存在星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中,並且可能導致SCA17小鼠小腦神經發炎現象及神經元凋亡。 此外,我們篩選出了一種GSK3β潛力抑制劑PHA-767491,也已知是一種Cdc7 / CDK抑制劑。我們發現PHA-767491透過抑制神經炎症機制對蛋白質聚集相關疾病,如AD、SCA17各種模式均產生了神經保護作用。在SCA17小腦初代細胞培養和器官切片培養中,給予PHA-767491能降低神經膠質細胞的增生。在SCA17小鼠的動物模型中,給予PHA-767491亦可改善步態異常和降低了神經炎症情況,根據以上結果,我們認為聚焦在抑制神經炎症的途徑,可能是一種治療SCA17疾病的潛在策略。Item 台灣族群帕金森氏症FBXO7 基因變異的分子遺傳及功能研究(2015) 黃奕澂; Huang Yi Chang帕金森氏症主要為中腦黑質緻密區的多巴胺神經細胞缺失所引起的神經退化性疾病。FBXO7基因位於染色體22號q12-q13上,與家族性早發性帕金森氏症和錐狀體病症有相關。FBXO7蛋白由522個胺基酸組成,N端帶有ubiquitin-like fold、C端帶有F-box domain,為ubiquitin E3 ligase complex內的重要因子。本研究探討FBXO7基因變異與台灣族群帕金森氏症的相關性。首先針對家族性及早發性84位帕金森氏症病人進行FBXO7 cDNA定序分析,結果共發現二個兩個多型性點Y52C (c.155A>G)、I115M (c.345A>G)。進一步對所蒐集的帕金森氏症病人(516位)與性別、年齡相當的正常人(516位)進行Y52C、I115M的病例-對照組分析,結果顯示Y52C多型性G等位基因頻率在病人族群中明顯較正常人族群低,且和低帕金森氏症感受性相關(0.4% vs. 1.2%, P = 0.046)。進一步結合中國大陸數據(Luo et al., 2010),651位病人與716位正常人的病例-對照組分析結果亦顯示低帕金森氏症感受性(0.5% vs. 1.4%, P = 0.012)及低罹病機率(odds ratio: 0.33, 95% confidence interval: 0.12-0.77, P = 0.017)。目前已建構EGFP標記及V5-His和pcDNA5/FRT/TO的FBXO7 cDNA質體,表現於SH-SY5Y及HEK-293T細胞,進行次細胞分層、西方轉漬、螢光顯微鏡分析、蛋白穩定性、蛋白質體功能分析和神經纖維分析。本實驗希望可提供疾病診斷及遺傳諮詢的文獻。 關鍵字: 帕金森氏症、神經退化性疾病、FBXO7 基因、多型性點Y52CItem 以SCA3誘導細胞模式進行潛力新藥之篩選(2011) 陳星蓉; Hsing-Jung Chen小腦脊髓運動失調症第三型(spinocerebellar ataxia type 3; SCA3),亦稱Machado–Joseph disease (MJD),為小腦脊髓運動失調症眾多亞型中最常見的一型,屬於晚發性自體顯性遺傳的神經退化性疾病。主要是因為座落於14q24.3-q32的MJD1基因發生CAG三核苷酸過度擴增的現象,這些擴增的CAG序列會轉譯出含多麩醯胺酸(polyglutamine; polyQ)序列的蛋白質產物ataxin3 (AT3),突變的AT3會在細胞內聚集,透過蛋白質水解機制切割後,在細胞核內形成包含體(nuclear inclusions; NIs)產生細胞毒性使得細胞死亡。目前SCA3實際的致病機轉尚未明瞭,為了解AT3與SCA3病程中的致病機制,我們建立AT3誘導表現的PC12細胞模式。我們發現75Q細胞在氧化壓力以及蛋白質酶抑制劑處理過後會比27Q細胞更容易產生蛋白質聚集在細胞核以及細胞和周圍的現象,對於壓力藥物的耐受性也比27Q細胞要低許多。因此我們藉由建立的SCA3細胞模式做一系列新穎組蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors; HDACi)藥物篩選,結果發現某些抑制劑藥物確實能保護SCA3細胞,提升細胞存活率以及神經細胞分支生長,降低氧化壓力以及蛋白質聚集的現象,並增加組蛋白(histone)乙醯化及活化許多具神經保護性的訊息傳遞路徑例如Hsp27、ERK、 MnSOD 和NF-κB等。因此,組蛋白去乙醯酶抑制劑藥物或許可成為治療SCA3的良好候選療法。Item 台灣族群帕金森氏症Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) 基因變異的分子功能研究(2011) 張文騰; Wen-Teng ChangPARK8基因座的LRRK2 (全名leucine-rich repeat kinase 2)基因,其突變會導致體染色體顯性的帕金森氏症。LRRK2蛋白具有多個功能區域,於神經系統、大部份器官及淋巴細胞等都有表現。新穎的R767H、S885N變異及已報導過的R1441H變異,是本實驗室在臺灣帕金森氏症患者發現的突變點,R1628P和G2385R兩變異則是華人帕金森氏症的危險因子。本論文首先建構EGFP標記的野生型及R1441H、R1628P、G2385R變異的LRRK2質體(含S1647T、M2397T多型性),送到HEK-293T細胞中表現,經共軛焦顯微鏡觀察、西方轉漬分析研究,顯示上述變異對LRRK2蛋白在細胞內的位置及合成皆無受到影響。其次選殖α-synuclein cDNA,與R767H、S885N、R1441H、G2019S (白種人常見,作為對照)突變的LRRK2質體共轉染入SK-N-SH細胞,經細胞免疫螢光染色及共軛焦顯微鏡觀察,顯示野生型LRRK2廣泛分佈在細胞質並與α-synuclein有些微連繫。突變的R767H、S885N、R1441H、G2019S亦主要分佈在細胞質,R1441H和G2019S的LRRK2容易形成不含α-synuclein且鄰近細胞核的聚集。進一步的表現上述LRRK2質體於HEK-293T細胞二至六天後,螢光顯微鏡觀察及定量統計結果顯示R1441H和G2019S較野生型的LRRK2顯著地容易誘導更多的包涵體。最後,選殖V5標記的ARHGEF7 cDNA,並建構不含S1647T、M2397T多型性的Myc-His標記的LRRK2質體,共轉染入HEK-293T細胞,進行免疫共沉澱與GTP結合能力試驗的分析,結果發現S885N、R1441H、G2019S等突變影響LRRK2蛋白與ARHGEF7的交互作用。Item Valproic Acid 對脊髓小腦萎縮症第十七型基因轉殖小鼠影響之評估(2010) 林峻緯; Chun-Wei Lin小腦萎縮症第十七型 (Spinocerebellar ataxia type 17, SCA17) 是一種漸進式的體染色體顯性神經退化性遺傳疾病,由轉錄因子TBP (TATA-box Binding Protein) 基因上的CAG三核苷擴增所引起。在臨床上,SCA17的病人會表現出運動失調、張力障礙、震顫性麻痺、癡呆、局部痙攣等症狀。此外,在SCA17的病人及我們所使用的SCA17基因轉殖小鼠上,小腦皮層中負責統和感覺及運動訊息的Purkinje cell,均有死亡、缺損的現象。當Purkinje cell發生死亡,小腦的功能便會受到影響。Valproic acid (VPA) 是一種短鏈脂肪酸類的組蛋白去乙醯酶抑制劑 (histone deacetylase inhibitor, HDACi),可以透過抑制GABA轉氨酶(GABA transaminase) 的活性,提升腦內GABA的濃度。透過疾病小鼠模式,VPA已經被證實對於許多神經退化性疾病有治療的效果,例如肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 及脊髓性肌肉萎縮症 (spinal muscular atrophy, SMA)。而透過細胞模式的研究,VPA被證實可以減低多麩醯胺酸 (polyglutamine, polyQ) 對神經細胞所造成的毒性。本研究利用運動失調症狀及Purkinje cell缺損現象已被確認的SCA17基因轉殖小鼠,自四週齡起,透過日常飲水給予0.26% w/v 濃度的VPA;透過Rotarod測試,投藥後的SCA17小鼠在運動協調能力上有顯著的進步;而透過免疫化學染色及免疫螢光染色技術,我們也發現投藥後SCA17小鼠的Purkinje cell有較高的存活率及較正常的形態。綜合以上結果,我們認為VPA是一具有治療SCA17的潛力藥物。Item 第八型脊髓小腦運動失調症:遺傳及啟動子功能性分析(2008) 高士寰; Shih-Huan Kao第八型脊髓小腦運動失調症(spinocerebellar ataxia type 8;簡稱SCA8)為一種遺傳之神經退化性疾病,通常伴隨著小腦功能障礙,但外顯率不完全。和SCA8相關的基因包括CTG三核苷重複擴增的ATXN8OS基因與反向表現CAG三核苷重複擴增的ATXN8基因。為探究SCA8的低外顯率,本論文檢視了ATXN8OS選擇性裁接的exon B及exon A附近序列,結果發現了兩個新穎的多型性點:SNP1 T/C、SNP2 C/T。此兩個多型性點組成的四種單套型中,T-T單套型在15個SCA8 CTG/CAG重複擴增病人族群中,出現的頻率較87個正常人族群來的低(4.7% vs. 22.8%,P = 0.041)。為探討ATXN8、ATXN8OS基因的轉錄調控,本論文將此兩基因的近端啟動子片段構築於pGL3-basic質體上。啟動子刪除分析實驗顯示,相較於ATXN8 -1035~-6、-518~-6片段,-99~-6片段的轉錄活性最強。位於ATXN8啟動子片段-62位置的SNP2 C/T雖可能影響轉錄因子CEBP的結合,但CEBPcD共轉移的實驗卻看不出SNP2 C/T對ATXN8啟動子活性的影響。在ATXN8OS的啟動子方向,反轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)實驗則推測出ATXN8OS的啟動子位置位於表現子D5的上游。在ATXN8OS的細胞模式研究上,短暫大量表現CTG重複擴增的ATXN8OS在細胞內會形成ribonuclear foci。進一步的利用ATXN8OS誘導細胞株,發現CTG三核苷重複擴增數目為88或157時,annexin染到的細胞會顯著增加多於不含ATXN8OS CTG三核苷重複的細胞,而誘導ATXN8OS表現後,含23或157個ATXN8OS CTG三核苷重複擴增的細胞,其細胞週期停在G1/G0期也顯著多於不含ATXN8OS cDNA的細胞。本論文的研究結果或有助於釐清SCA8低外顯率及分子致病機轉。Item TBP蛋白質在聚麩醯胺引起之神經退化性疾病上扮演的角色: 與轉錄失調之關聯(2007) 許敦傑; Ton-Chieh Hsu聚麩醯胺擴增所造成的神經退化性疾病是由於其致病基因的外引子不正常的CAG三核苷酸擴增導致。在細胞及分子的層次上,其致病機轉雖尚未完全釐清,但由近幾年的研究發現轉錄失調為這類疾病的主要原因之一,一般認為聚麩醯胺造成轉錄失調有兩種方式:1.干擾轉錄因子間的交互作用; 2. 把轉錄因子捕捉在包涵體中使其無法作用。TATA box binding protein (TBP)為細胞內重要的轉錄因子,當其胺基端聚麩醯胺擴增時會導致第十七型脊髓小腦共濟失調症 (SCA17)。本研究的主要目的即是利用第十七型脊髓小腦共濟失調症果蠅模式株,來探討異常聚麩醯胺擴增的TBP蛋白質與相關因子對病理症狀有何影響,並釐清TBP在聚麩醯胺擴增造成的神經退化性疾病所伴演的角色。我們研究發現TBP功能為果蠅發育所必需,當其功能缺失時果蠅無法孵化,降低TBP表現或將其功能在特定組織致默後會造成複眼感光細胞退化,運動行為缺陷及壽命減短等性狀,第十七型小腦萎縮症果蠅疾病模式的性狀也會因其功能的缺失而更加嚴重,相對地增加TBP的表現則能有效地改善上述退化及行為等性狀,顯見TBP功能的減少為第十七型脊髓小腦共濟失調症致病機轉的一環。此外由於研究指出High Mobility Group (HMG) 的蛋白質會抑制TBP的轉錄作用,我們也籍由HMG 的同源基因- HmgD來干擾TBP,當HmgD大量表現時果蠅複眼感光細胞確有退化的現象,SCA17果蠅模式動物在此背景下也會加劇其病徵。Item 鑑定能強化清除多麩醯胺酸堆積的新穎小分子藥物(2014) 梁偉賢多麩醯胺酸疾病是由於突變基因表現不正常擴增的CAG三個核苷酸重複所引起的神經退化性疾病。突變基因會產生帶有過度延長多麩醯胺片段的蛋白質。這些蛋白質會因為延長的多麩醯胺酸片段而錯誤摺疊,發生聚集並形成不可溶的沉澱物而帶有神經毒性,導致神經細胞多個生理功能受到影響,引起細胞死亡。目前並未發展出有效的治療藥物,而減少毒性蛋白的堆積被認為是能有效改善病情的治療策略。細胞自噬是細胞內降解蛋白質和胞器的重要方式。它能透過形成雙層膜結構包裹需降解蛋白後,與溶酶體融合進行分解。細胞自噬被證明能清除多麩醯胺酸疾病相關毒性蛋白,具有保護細胞的功能。因此,促進細胞自噬是被認為是治療多麩醯胺酸疾病的可行方式。本研究利用表現過度延長多麩醯胺片段蛋白質的人類神經瘤母細胞作為篩選平台,鑑定一系列小分子合成化合物。實驗是以螢光染色標定細胞自噬相關標記,篩選出能誘導細胞自噬的化合物。再利用螢光顯微鏡鑑定藥物能加強清除毒性蛋白堆積物。並在西方轉漬法確定藥物能使細胞自噬的標記蛋白LC3上升。此外,利用細胞自噬抑制劑能通過抑制細胞自噬而減弱藥物效果,證明藥物是透過促進自噬來清除毒性蛋白堆積物。未來本研究會對藥物誘導自噬影響的機制作更深入的研究,希望能提供更多相關證據,開發出有效治療多麩醯胺酸疾病的藥物。Item 降低組蛋白去乙醯酶活性減緩果蠅模式之Tau蛋白神經毒性之研究(2015) 黃昱嘉Tau是一個被大量表現在中樞神經系統之中的蛋白,其功能為穩固神經細胞之中微管的結構,並維持神經系統的完整性。Tau蛋白在過度磷酸化及不正常聚集會造成許多退化性神經疾病通稱為”tauopathies”。這些疾病包括了阿茲海默氏症以及額顳葉失智症。由於研究顯示基因轉錄失調為tauopathies 的致病機轉之一,且抑制組蛋白去乙醯酶可改善上述病徵。因此本研究的目的在於利用果蠅模式,藉由組蛋白去乙醯酶抑制劑及核酸干擾檢驗上述推論。我們先前研究發現在果蠅過量表現人類的Tau蛋白會造成背甲上的剛毛缺少,利用此一模式以核酸干擾的方式,發現降低果蠅的組蛋白去乙醯酶的表現能有效的抑制因Tau蛋白表現所造成剛毛缺失的現象,同樣地,利用一些新穎的組蛋白去乙醯酶抑制劑也可以達到改善剛毛生長的情況,進一步我們發現核酸干擾及抑制劑的處理可增加組蛋白H3的乙醯化。而核酸干擾及組蛋白去乙醯酶抑制劑的處理會降低Tau及Tau磷酸化的表現以及提升Tau的溶解度。然而核酸干擾及部分組蛋白去乙醯酶抑制劑可增加Tau果蠅模式的壽命。綜合上述發現,我們認為降低Tau蛋白的表現量和磷酸化及增加組蛋白H3的乙醯化,可能對病徵有改善的作用。Item 1.鑑定以細胞自噬清除神經母細胞瘤堆積多麩醯胺的小分子化合物 2. 鑑定具有清除肝癌類幹細胞潛力的藥物(2014) 楊采蓁1.多麩醯胺酸疾病多屬於神經退化性疾病,主要原因是因為核苷酸CAG異常重複,讓蛋白質錯誤折疊造成聚集所引起細胞毒性,進一步造成細胞死亡。目前已有報導指出,自噬系統可以透過溶酶體降解突變蛋白、胞器並減輕polyQ聚集所引發的細胞毒性,因此促進細胞自噬也許對於神經退化性疾病的治療能提供一個有效的方向。本研究轉殖不同長度polyQ結合綠色螢光蛋白的基因進入人類神經瘤母細胞建立穩定細胞株作為篩選平台,實驗首先利用螢光染色標定細胞自噬相關標記,篩選出能誘導細胞自噬並且不會影響細胞的存活的化合物。再透過螢光顯微鏡觀察藥物是否可以加強清除蛋白堆積物。此外在西方轉漬法,確定藥物能增加細胞自噬的相關標記蛋白。最後利用自噬抑制劑抑制細胞自噬進而降低清除polyQ聚集蛋白的能力,以證明藥物是透過促進自噬方式清除毒性蛋白堆積物。本研究所篩選的藥物,可作為治療神經退化性疾病的潛力藥物的發展,未來將更進一步確認細胞自噬如何清除細胞polyQ 堆積的相關機制。 2.肝癌是全球排名第三與癌症死亡有關的疾病,雖然手術切除可以提高存活率,但是在術後常發現還是有癌細胞轉移及擴散的現象。癌症幹細胞具有自我更新以及分化能力,認為是造成癌症轉移、復發,對於化療、放射性療法產生抗藥性的主要原因,由於腫瘤細胞亞群可以抵抗藥物毒性導致在癌症病患體內要徹底清除癌細胞是一大挑戰。本論文使用肝細胞株Huh7 (mutant p53),HepG2 (wild Type p53)和Hep3B (p53 null)分別處理teroxirone以及各種中藥,觀察細胞型態。實驗首先要培養肝癌類幹細胞,將肝癌細胞培養在不含血清但含有特定生長因子的培養基(DMEM/F12)裡面含鹼性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor; bFGF),表皮生長因子(epidermal growth factor; EGF)以及B27,培養7天後,將培養出tumor sphere,實驗以不同濃度的teroxirone以及中藥處理進一步利用顯微鏡觀察spheroid的生成和大小,並鑑定相關蛋白質變化。目前本研究發現這些藥物會有不同程度降低tumor sphere的體積及數目,會進一步會利用癌症標誌物分離肝癌spheroid的細胞,未來將具有癌症幹細胞特徵的細胞使用萃取緩衝液萃取出蛋白,再利用西方點墨法觀察幹細胞相關標誌物以及可能的細胞凋亡機制,期望本研究可以利用不同藥物以降低肝癌類幹細胞生長以及有效抑制腫瘤的增生。