理學院

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學院概況

理學院設有數學系、物理學系、化學系、生命科學系、地球科學系、資訊工程學系6個系(均含學士、碩士及博士課程),及科學教育研究所、環境教育研究所、光電科技研究所及海洋環境科技就所4個獨立研究所,另設有生物多樣性國際研究生博士學位學程。全學院專任教師約180人,陣容十分堅強,無論師資、學術長現、社會貢獻與影響力均居全國之首。

特色

理學院位在國立臺灣師範大學分部校區內,座落於臺北市公館,佔地約10公頃,是個小而美的校園,內含國際會議廳、圖書館、實驗室、天文臺等完善設施。

理學院創院已逾六十年,在此堅固基礎上,理學院不僅在基礎科學上有豐碩的表現,更在臺灣許多研究中獨占鰲頭,曾孕育出五位中研院院士。近年來,更致力於跨領域研究,並在應用科技上加強與業界合作,院內教師每年均取得多項專利,所開發之商品廣泛應用於醫、藥、化妝品、食品加工業、農業、環保、資訊、教育產業及日常生活中。

在科學教育研究上,臺灣師大理學院之排名更高居世界第一,此外更有獨步全臺的科學教育中心,該中心就中學科學課程、科學教與學等方面從事研究與推廣服務;是全國人力最充足,設備最完善,具有良好服務品質的中心。

在理學院紮實、多元的研究基礎下,學生可依其性向、興趣做出寬廣之選擇,無論對其未來進入學術研究領域、教育界或工業界工作,均是絕佳選擇。

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    顆粒性白血球群落刺激因子於慢性壓迫性神經損傷大鼠之止痛機轉
    (2022) 廖洺鋒; Liao, Ming-Feng
    位於周邊神經,背根神經節 (dorsal root ganglia,DRGs)及脊髓背角細胞(spinal dorsal horn,SDH)的各種不同發炎性介質,包含μ類鴉片受體 (mu-opioid receptor,MOR)、促炎性/抗炎性細胞素(pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine)、趨化素(chemokine)、小分子核糖核酸(microribonucleic acid,microRNA)和磷酸化-p38 (phospho-p38,p-p38) 在神經性疼痛的生成均伴有重要的角色。此外,細胞自噬(autophagy)及細胞凋亡(apoptosis)也調節了神經性疼痛的形成。顆粒性白血球群落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF) 是一種生長因子,可刺激周邊血液中顆粒性白血球的形成,對神經性疼痛有鎮痛的作用。它是經由聚集含鴉片類物質的白血球到受損神經處,並抑制DRGs上的pro-inflammatory cytokine來達成止痛效果。此外,G-CSF也以多種方式對microRNA的表現、autophagy及apoptosis的活性產生影響。然而,G-CSF詳細的鎮痛機轉,以及pro-inflammatory cytokine、chemokine、microRNA、autophagy和apoptosis在慢性神經疼痛形成中的角色則尚未完全明瞭。因此,我們藉由動物疼痛行為測試,西方墨點法,酵素免疫分析法和免疫組織化學方法在神經損傷後的不同時間點(分別為神經損傷後1、3 和 7 天)分析假手術,接受與非接受G-CSF治療的慢性壓迫性神經損傷大鼠之受損周邊神經及DRGs上MOR、pro-inflammatory cytokine、chemokine、microRNA、autophagy和apoptosis蛋白質,及SDH上p-p38和pro-inflammatory cytokine的表現。結果顯示,在神經損傷後給予單次全身性的G-CSF治療後,可在神經受傷的初期促進受損周邊神經及DRGs上的MOR、microRNA-122、和細胞自噬蛋白質(autophagy protein: microtubule-associated protein light chain 3-II ,LC3II)的表達。然後這一系列的變化不但抑制了DRGs上的pro-inflammatory cytokine及chemokine (monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表現,並且在神經受傷的後期抑制了DRGs上的apoptosis蛋白質的表現,以及抑制SDH上的p-p38、pro-inflammatory cytokine (interleukin-6,IL-6) 的活性;唯增強了SDH上anti-inflammatory (interleukin-4,IL-4)的表現,藉此減輕神經性疼痛。因此,G-CSF 可以作為調節受損周邊神經、DRGs、SDH上pro-inflammatory cytokine、chemokine、microRNA、autophagy和apoptosis蛋白質表達的藥物,並進一步成為具有治療神經性疼痛潛力的藥物。然而,autophagy的神經性疼痛調節作用具有時間依賴性,必須在pro-inflammatory cytokine達到誘發神經性疼痛的閾值前的神經受傷初期階段,增加autophagy活性才可以有效抑制pro-inflammatory cytokine和apoptosis蛋白質的表達,藉此緩解神經性疼痛的進一步的發展。
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    以輔助療法口服多種氨基酸補充液增加小鼠肉瘤化學治療藥物效用的研究
    (2020) 姚建安; Yao, Chien-An
    本研究探討了口服大豆衍生的多種氨基酸(MAA)對低劑量cyclophosphamide(CTX)的治療反應以及腫瘤負荷,細胞凋亡和自噬的潛在機制和作用。使用嚴重的聯合免疫缺陷(SCID)小鼠,並注射入肉瘤180(S-180)細胞。測量對肉瘤生長的反應,使用了3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine)或Atg5的siRNA剔除 (siRNA knockdown)。將植入肉瘤細胞,CTX和口服鹽水的小鼠與植入肉瘤細胞,CTX和口服大豆衍生MAA補充劑的小鼠進行比較。結果顯示大豆衍生的MAA補充劑可顯著降低總體肉瘤負擔,增加caspase 3表現和Bax / Bcl-2比率,以及細胞凋亡,並降低LC3 II為媒介的自噬。用3-甲基腺嘌呤或Atg5 siRNA處理在上調(upregulating)細胞凋亡和下調(downregulating)細胞自噬方面,顯示與CTX加大豆衍生的MAA補充劑有類似的反應。低劑量的CTX結合口服大豆衍生的MAA補充劑經由上調細胞凋亡和下調細胞自噬具有強烈的抗腫瘤作用。
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    系統農藥芬普尼對斑馬魚神經系統的影響
    (2020) 徐代軒; Hsu, Tai-Hsuan
    芬普尼 (fipronil) 是一種苯基吡唑類殺蟲劑,可選擇性抑制昆蟲中的γ-氨基丁酸(GABA)受體。儘管芬普尼已成為在水生環境中使用最廣泛的藥物,但很少有研究評估芬普尼的神經毒性對於水生脊椎動物的感覺和運動系統的影響。在本碩士論文的研究中,我們選擇斑馬魚(Danio rerio)實驗動物來探討芬普尼對感覺與運動系統的神經毒理作用。我們評估了急性芬普尼暴露對斑馬魚存活率,側線毛細胞數量以及神經毒性的影響,此外,我們比較了正常與芬普尼處理下斑馬魚的游泳軌跡熱圖、速度和距離的差異。我們的實驗結果發現成年斑馬魚暴露在0.5、1.0和2.0 ppm芬普尼的水中環境24小時,與正常處理斑馬魚比較,存活率隨著芬普尼濃度顯著遞減。而斑馬魚胚胎暴露在0.1、0.5和1.0 ppm芬普尼的水中環境24小時,與正常處理斑馬魚比較,側線毛細胞數量也是隨著芬普尼濃度顯著遞減。透過組織病理學和西方墨點法研究發現,成年斑馬魚暴露於1.0 ppm芬普尼的水中環境24小時,大腦組織的氧化壓力、發炎與細胞凋亡,與正常處理斑馬魚比較,則是顯著增加。通過影像追蹤觀察,成年斑馬魚暴露在0.1和0.5 ppm芬普尼的水中環境24小時,游泳軌跡的速度和距離隨著芬普尼濃度顯著遞減,儘管芬普尼的神經毒性主要針對無脊椎動物昆蟲的GABA受體而開發,但我們的研究結果發現,芬普尼不但會減低斑馬魚的存活率,還會透過損傷側線的毛細胞數量以及產生氧化壓力、發炎與細胞凋亡來損傷大腦組織來影響斑馬魚的感覺和運動系統。這結果推論系統農藥芬普尼誘導的神經毒性會損傷水生脊椎動物的感覺與運動系統。
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    基因剃除血栓烷A2合成酶和血栓烷前列腺素接受器訊息對腎缺血再灌流引起之氧化傷害效益
    (2020) 覺宗宏; Chueh, Tsung-Hung
    我的研究目的是利用剔除「血栓烷A2合成酶/血栓烷A2/血栓烷前列腺素受體」(TXAS / TXA2 / TP)的基因,來阻斷它的信號傳導,檢驗是否可以減少小鼠的腎臟缺血/再灌注的損傷。「血栓烷A2合成酶/血栓烷A2/血栓烷前列腺素受體」(TXAS / TXA2 / TP)的正常生理功能,可促進血管收縮,以及血小板凝集,幫助人體在受傷時止血。但在許多病理情況下,會造成「血栓烷A2合成酶/血栓烷A2/血栓烷前列腺素受體」(TXAS / TXA2 / TP)過度活化,誘發氧化傷害,例如,心肌梗塞,肺高壓,子癲前症,器官移植,狼瘡腎炎,敗血性休克,腎絲球腎炎,以及各類血栓疾病。在以上的病理情況下,血栓烷A2合成酶(TXAS)活性會增強,刺激血栓烷A2(TXA2)釋放和血栓烷前列腺素受體(TP)活化,造成嚴重的血管收縮和氧化損傷。因此,本研究利用基因剔除「血栓烷A2合成酶/血栓烷A2/血栓烷前列腺素受體」(TXAS / TXA2 / TP)的訊號傳遞,期待瞭解更多關於腎臟缺血/再灌注損傷的病理機轉,並希望能在這樣的基礎上研究出治療方法。中醫藥有數千年的傳承,其中,活血化瘀藥的使用,在中醫治療腎臟病中,扮演重要的角色,但其中的現代藥理機轉,仍有待進一步研究。活血化瘀的效果,類似現代生理的血管擴張與抗凝血作用,與TXA2的效果相反。因此,本研究希望這次的實驗結果,可以在未來作為研究中醫活血化瘀藥物治療腎臟病的研究模型,以期揭開中醫神秘的面紗,並找出中醫藥在現代疾病的應用。 本研究分別在以下四種基因型小鼠TXAS+/+TP+/+,TXAS–/–,TP–/–以及TXAS–/–TP–/–身上,評估了靜脈注射U46619(TXA2模擬物)和45分鐘腎缺血再灌注(I/R)所造成的的腎臟血流動力學變化和腎損傷。我檢驗了腎臟中TXAS和TP的基因表達狀況,血尿素氮(BUN)和肌酐酸,活性氧(ROS)的量,還有促炎性細胞因子和細胞死亡的病理生理機轉,包括I/R損傷下造成的的細胞凋亡,細胞自噬和細胞焦亡。 實驗結果發現,在野生型的小鼠(TXAS+/+TP+/+)身上,腎臟的缺血/再灌流(I/R),增強了TXAS,TP的表現;也增強了發炎及氧化壓力相關的參數,包括細胞核中NF-κB,NADPH氧化酶gp91的表現;三種計畫性細胞死亡的參數,也有顯著增加,包括細胞凋亡(Bax / Bcl-2 / Caspase-3),細胞自噬(Beclin-1 / LC3 II),細胞焦亡Caspase-1 / gasdermin D / IL-1β)。而且,野生型小鼠中腎臟TXB2濃度,ROS含量,血中尿素氮,肌酐酸,在經過缺血/再灌流(I/R)之後,都有顯著上升。而能夠 擴張血管的eNOS在腎臟中的表達下降。 在另外三種基因剔除小鼠中(TXAS–/–,TP–/–以及TXAS–/–TP–/–),所有的增強參數均顯著降低。在TXAS+/+TP+/+和TXAS–/–小鼠中,靜脈注射U46619顯著抑制了腎微循環並增強了gp91和Bax / Bcl-2;在TP–/–和TXAS–/–TP–/–,靜脈注射U46619,則沒有這種效果。腎臟的缺血再灌流,顯著降低了四組小鼠的腎臟微循環,但是跟野生型小鼠(TXAS+/+TP+/+)相比,TXAS–/–, TP–/– 和TXAS–/–TP–/–這三組小鼠,恢復至基準線腎血流量的時間顯著縮短。由以上可知,阻斷(TXAS / TXA2 / TP)信號傳導,可減弱I/R造成的促炎細胞因子增加。 由本研究的結果可知,透過基因剔除來阻斷TXAS / TXA2 / TP信號傳導,可透過抗氧化,抗發炎,抗凋亡,抗自噬和抗焦亡的作用,對於缺血/再灌流造成的腎損傷產生保護作用。TXAS / TXA2 / TP信號傳遞路徑,主要的正常生理作用為促進血小板凝結,跟促進血管收縮。中醫的活血化瘀藥,常用於治療腎臟病。而這些活血化瘀中藥的效果,類似現代藥理作用中,促進血流增加與抗凝血的作用,與TXA2的作用相反。因此,在未來,我們可以利用本研究的動物模型來測試,中醫活血化瘀藥物治療腎臟病的機轉,是否與抑制TXAS / TXA2 / TP信號傳遞路徑有關。
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    天然植化素槲皮素與蘿蔔硫素對糖尿病大鼠的泌尿系統保護機轉
    (2020) 林嘉發; Lin, Chia-Fa
    本論文主要在探討天然植化素(phytochemicals)對於糖尿病大鼠的泌尿系統保護作用,並研究有關細胞凋亡(apoptosis)、細胞自噬(autophagy)、發炎性細胞凋亡(pyroptosis),和粒線體功能的作用機轉。我們建立了兩種不同誘發糖尿病的動物模型,第II型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)模型,與第I型糖尿病(Type I diabetes mellitus, T1DM)模型。T2DM模型主要研究對象是第II型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)之腎臟細胞損傷與保護,而T1DM模型則是用於研究糖尿病的排尿功能障礙,這通常會發生在較嚴重的T1DM高血糖狀態,因為T1DM模型可以快速誘導糖尿病膀胱(diabetic bladder)損傷。 我們萃取富含槲皮素(quercetin)的番石榴汁,並混合不同比例的海藻糖(trehalose),來研究其對於T2DM大鼠腎臟和胰臟損傷的保護作用,並採用高效液相色譜分析法以測定番石榴汁的有效成分。通過腹腔注射菸鹼醯胺(nicotinamide)和鏈脲佐菌素(streptozocin),結合高果糖飲食誘導Wistar大鼠T2DM模型,持續8周。用不同劑量的番石榴汁混和海藻糖餵養大鼠4周,檢測口服葡萄糖耐量試驗(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)、血漿胰島素(insulin)、糖化血色素(glycated hemoglobin, HbA1c)、胰島素抗性指數(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance index, HOMA-IR)、β細胞功能和胰島素分泌指數(Homeostasis Model Assessment of β-cell function, HOMA-β)。我們也使用了免疫組織化學染色法、螢光染色法和西方墨點法來測定氧化和發炎程度,用化學發光分析儀測定了血清和腎組織活性氧類(Reactive Oxygen Species, ROS)濃度。 結果發現,番石榴汁中高含量的槲皮素對過氧化氫(Hydrogen Peroxide, H2O2)和次氯酸(hypochlorous acid, HOCl)有清除作用,而海藻糖對H2O2有選擇性清除作用,而對HOCl無清除作用。對於T2DM的OGTT、insulin、HbA1c、HOMA-IR和HOMA-β水平均有影響,而番石榴混和海藻糖對T2DM改變的參數,除HbA1c外均有顯著改善。番石榴汁混和海藻糖能顯著降低T2DM所增強的腎臟ROS、4-hydroxynonenal、caspase-3/apoptosis、LC3-B/autophagy,以及 IL-1β/pyroptosis的水平。研究結果顯示:番石榴汁混和海藻糖的攝取,對於因T2DM而損傷的胰臟和腎臟細胞,具有顯著的保護作用。 嚴重的高血糖能誘發氧化壓力,造成糖尿病膀胱(diabetic bladder),進而引發排尿功能障礙。我們在論文中探討了蘿蔔硫素(sulforaphane),一種具有抗氧化力的轉錄因子Nuclear factor erythroid 2-related factor 2(Nrf2)激活劑,是否具有預防糖尿病因高血糖而併發膀胱功能障礙的功用。糖尿病誘導前給予鏈脲佐菌素和蘿蔔硫素,用化學發光分析儀測定膀胱活性氧類,另用西方墨點法檢測粒線體功能、粒線體Bcl-2-associated X protein(Bax)和胞漿細胞色素cytochrome c、抗氧化防禦能力Nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1(Nrf2/HO-1)、內質網壓力標誌物Activating transcription factor 6/C/EBP Homologous Protein(ATF-6/CHOP)和Caspase 3/poly ADP-ribose polymerase (Caspase 3/PARP)。糖尿病增加膀胱組織中Keap1的表現,並降低Nrf2的表現,與膀胱活性氧增加、粒線體Bax轉位、胞漿細胞色素(cytochrome c)釋放、ATF-6/CHOP、Caspase 3/PARP/apoptosis增加有關,通過增加排尿間隔時間和排尿時間導致排尿功能障礙。蘿蔔硫素能顯著活化Nrf2/HO-1軸的表現,減少膀胱活性氧、粒線體Bax轉位、細胞色素C釋放、ATF-6/CHOP和caspase 3/PARP/apoptosis,從而通過縮短排尿間期和排尿時間來改善排尿功能。根據研究結果,我們認為蘿蔔硫素通過激活Nrf2/HO-1信號通路保護了粒線體功能,並抑制糖尿病誘導的ROS、內質網壓力、細胞凋亡和排尿功能障礙。 研究顯示,天然植化素槲皮素與蘿蔔硫素,的確具有保護糖尿病大鼠泌尿系統之效益。
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    1. 抑制肺癌腫瘤細胞增生的新穎小分子藥物篩選及其反應機制2. 玫瑰樹鹼對肺癌細胞誘導Akt及p53核移動及生長抑制
    (2012) 游雅竹; Ya Chu Yu
    1.本論文使用肺癌細胞株為模式,自42個化學合成有機小分子,利用細胞生長速率測試 (MTT assay),篩選出在低濃度下可以降低細胞生長速率之藥物。其中oxazoline衍生物MZ-01-059能夠有效在5 μM下降低A549細胞的生長速率。次由細胞群落分析證實MZ-01-059可以抑制癌細胞的增生。為了確認非小細胞肺癌的生長率下降是否與細胞凋亡相關,實驗再利用propidium iodide染色後DNA,進行後流式細胞分析,觀察細胞週期變化。實驗結果顯示MZ-01-059會讓具有野生型p53之細胞株A549及H460產生細胞凋亡。其中以H460細胞株較為顯著;但對不具有p53之H1299細胞,則會停滯在S及G2/M週期。另由二維流式細胞儀分析結果,確立H460肺癌細胞主要是以晚期細胞凋亡 (late apoptosis) 方式降低細胞存活率。由西方轉漬法鑑定與細胞凋亡相關的蛋白,發現MZ-01-059處理後細胞,會活化腫瘤抑制基因p53,此外也會使pro-caspase-3以及poly ADP ribose polymerase切割;而LC3-II (microtubule-associated protein 1 light chain 3) 在A549及H1299細胞株會增加,因此推斷這兩種細胞是先以細胞自噬保護細胞,再產生細胞凋亡,證實這個藥物所引發細胞凋亡與細胞自噬相關。本論文結果也顯示MZ-01-059能夠在低濃度下誘導活化在非小細胞肺癌引發不同程度的細胞凋亡,且與p53活化有關。 2.拓樸異構酶II抑制劑玫瑰樹鹼 (ellipticine) 為具有抑制癌細胞生長的抗癌藥物,本實驗室過去研究指出藥物可經由活化p53,使人類非小細胞肺癌A549細胞株凋亡。本論文持續探討細胞生長因子Akt對於p53進入細胞核的影響,研究使用轉殖p53質體至H1299的穩定細胞株 (HW16)。但當加入外源Akt會增加ellipticine對細胞生長的抑制效應,並讓sub G1週期細胞數目上升,而Akt及p53會被共同誘導移入細胞核內,DNA修補酶PARP也受到剪切。但將AktS473位點突變後,誘導產生的細胞凋亡會被抑制;而AktT308位點突變後抑制能力則較不明顯。Ellipticine所引發的細胞凋亡也與細胞自噬的形成有關,加入Akt後細胞內LC3-I轉換成LC3-II的比例增加,但當AktS473位點突變後,所誘導的細胞自噬也會降低。因此本研究顯示ellipticine所誘導產生的細胞凋亡是與Akt及p53移動至細胞核及細胞自噬形成有關,且AktS473位點的磷酸化對於藥物引發的細胞凋亡具有重要性。
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    三環藥物Teroxirone對非小細胞肺癌細胞增生機制的探討
    (2012) 林楷涵; Kai-Han Lin
    肺癌細胞依其組織型態可分為兩類:小細胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC) 以及非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC),而其中大多數屬於非小細胞肺癌。目前在臨床治療上經常使用的抗癌藥物 (例如: camptothecin, doxorubicin, etoposide, cisplatin) 容易產生抗藥性,導致治療的困難,因此本文開發目前臨床上還未徹底了解,但具有抗癌效果的化合物。 研究目標是發展小分子且低劑量的三環氧化物teroxirone,了解teroxirone如何引發細胞凋亡。實驗以MTT及細胞群落分析 (colony formation assay) 確認teroxirone確實能降低非小細胞肺癌的存活率。接著要確認非小細胞肺癌細胞的存活率下降的確是由於細胞凋亡所造成。再利用單細胞凝膠電泳 (single cell gel electrophoresis (SCGE) / comet assay),偵測teroxirone是否造成DNA 損傷。再利用propidium iodide (PI) 染色觀察teroxirone對細胞週期的影響,再利用二維流式細胞儀及DNA片段化實驗觀察teroxirone所誘導的細胞凋亡。 實驗結果顯示,teroxirone都會對NSCLC細胞造成不同程度DNA損傷,且細胞凋亡與p53的基因型有關。
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    單側輸尿管阻塞誘發氧化壓力對大鼠腎小管細胞之凋亡與自噬表現之影響
    (2008) 賴亭諭; Lai Ting-Yu
    單側阻塞性尿路疾病是指尿液無法經由腎臟或輸尿管流入膀胱,尿液迴流造成腎水腫。其發生原因如單側輸尿管結石、狹窄、腫瘤、受傷等,但仍以腎結石最常見,而單側輸尿管阻塞則是一種適合模擬阻塞性尿路腎臟漸進式纖維化發展過程的病理模型。本研究主要在探討單側輸尿管阻塞造成腎臟損傷過中,活性氧、細胞凋亡與細胞自噬的角色以及細胞凋亡與細胞自噬的關係。本實驗利用大白屬於其右側輸尿管靠近腎臟三分之ㄧ處用兩條繩子分別打結,接著縫合腹腔。之後將老鼠隨機分成八組,第一組無進行結紮手術,其餘分別於術後4hr、8hr、12hr、1天、3天、5天、7天進行生理實驗並抽取500μl腎靜脈血進行自由基測定,另外動物犧牲後取阻塞腎臟,利用西方墨點法測定蛋白表現量;使用免疫組織染色觀察腎臟組織型態。結果發現腎靜脈血液H2O2/OH.-類的自由基於阻塞後四至十二小時期間有上升趨勢,而Catalase和MnSOD的蛋白表現從阻塞四小時開始就隨時間下降;腎臟組織Bax/Bcl-2比值及Caspase 3蛋白表現表現則增加;自噬作用的起始蛋白Beclin1及中期蛋白Atg5-Atg12和後期蛋白LC3表現則在阻塞3天後開始逐漸增加,從切片染色結果也發現自噬作用發生在腎臟近端與遠端腎小管處。我們的結果發現自噬作用蛋白和凋亡作用蛋白表現時間一致,表示自噬作用在單側輸尿管阻塞動物模式中有協同細胞死亡的功能。
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    肺癌新穎抗癌藥物OSU03013之蛋白質體學研究及生長抑制之分子機制探討
    (2007) 李昆學; Kung-Hsueh Lee
    肺癌是國人最重要的癌症致死原因。肺癌病人通常在腫瘤切除後五年內死於癌症復發或腫瘤轉移,大部分接受化學治療的肺癌患者,常常因為對傳統化療藥物產生抗性而治療失敗,這些傳統化療藥物的副作用也對病人造成極大的痛苦,因此需要新藥的發展以提升肺癌患者的治癒率。近年來COX-2的抑制劑,celecoxib,它的結構修飾物OSU03013,在攝護腺、卵巢癌、乳癌等,已經被研究有抗癌的效果,並且是以AKT的訊息傳遞路徑來達到抑制攝護腺癌之生長。因此,本研究目標即是探討OSU03013在肺癌細胞之毒殺作用及其細胞學鑑定,之後利用二維電泳、質譜分析等蛋白質體學的方法找尋藥物的目標及影響蛋白,並分析這些蛋白/訊息傳遞路徑與細胞生長調控的關係。 在肺癌細胞株A549、CL1-1、H1435的IC50測試實驗中,本研究發現OSU03013具有高度細胞毒殺作用,而此藥物對於肺正常細胞並沒有此現象,所以我們認為它是一個治療肺癌很有潛力的藥物。在細胞學鑑定實驗中,我們發現OSU03013會造成細胞週期停滯在間期一 (Gap 1, G1 arrest) 的現象;OSU03013在肺癌細胞同時也藉由內質網壓力效應去引發細胞凋亡 (apoptosis)。在蛋白質體學的實驗中,我們發現此藥物在肺癌細胞之目標蛋白包含了cAMP-dependent protein kinase inhibitor β form (PKIB, 激酶抑制蛋白)、數種G proteins (G蛋白)、數種Heat-shock proteins (熱休克蛋白)、Antioxidant enzymes (去氧化蛋白)、及其他調控細胞生長、代謝的蛋白;這些蛋白有許多皆以Western blot (西方點墨法) 確認。由於OSU03013在肺癌細胞中因為PKIB的過度活化,我們預測其下游蛋白cAMP-dependent protein kinase (PKA) 的蛋白表現量在處理藥物後會下降,以抑制PKA的訊息傳導路徑,其中一條路徑抑制了Wnt/-catenin活性,所以抑制了肺癌細胞生長;而並非如同在攝護腺癌中,是透過AKT傳導路徑來抑制癌細胞的生長。本研究為首篇在肺癌細胞中偵測OSU03013藥物之抑制癌細胞潛力,及其抑癌分子機轉之研究。
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    轉殖p53突變基因對化學抗藥性的變異
    (2007) 林佳薇; Chai-Wei Lin
    癌細胞Topoisomerase II活性一般皆高於正常細胞,利用抑制細胞DNA topoisomerase II也是抗癌藥物治療的一個方向,而兩種抗癌藥物Etoposide(VP-16)及Ellipticine都是topoisomerase II的抑制劑,他們都可以抑制癌細胞生長。此外,p53也扮演調控癌細胞的生長週期的重要角色,已知50%以上的肺癌細胞內都有突變的p53。有鑑於此,實驗主要目的就是評估VP-16及Ellipticine對轉殖不同形式p53突變基因細胞株及母細胞株H1299的生長抑制效應與相關機制。另外實驗也嘗試暸解Ellipticine處理含外源性p21Cip1/WAF1的H1437(p53突變)細胞株的生長調控機制。本論文共分為為四部份:第一部份實驗內容為建立穩定p53基因型肺癌細胞株,結果顯示這些轉殖的肺癌細胞株都能持續表現突變形式的p53,只是蛋白質的代謝速率並不一樣。第二部份則是以VP-16處理不同這些轉殖p53基因型肺癌細胞株,結果顯示VP-16處理p53缺失的H1299細胞株,有明顯抑制細胞生長的效果,主要原因是由於降解磷酸化pAkt-Ser473。第三部份的實驗內容是以ellipticine處理不同p53基因型肺癌細胞株。發現ellipticine影響細胞表型變化,與轉殖之p53基因型無關,反而是藉著調控磷酸化pAkt-Ser473,影響細胞存活率及誘導細胞凋亡。第四部份實驗則是轉殖p53所調控的下游基因p21Cip1/WAF1至突變p53肺癌細胞株H1437,再以Ellipticine處理之,結果顯示對p53突變細胞的敏感率,可以藉外源性p21Cip1/WAF1基因而增加。