學位論文

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Subject: search.filters.subject.apoptosisSubject: search.filters.subject.Alzheimer’s diseaseStart date: 2010End date: 2019Has files: No

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    鑑定新藥物NCT016以治療阿茲海默症
    (2015) 游蕍甄; Yu Yu-Chen
    阿茲海默症（Alzheimer’s disease）是漸進性的神經退化性疾病，其病徵包括漸進性的記憶能力損失以及在大腦皮質和海馬迴等區域有類澱粉斑塊（amyloid plaque）產生。膽鹼性假說（cholinergic hypothesis）說明乙醯膽鹼（acetylcholine）的濃度下降會導致認知與記憶能力的損失。先前的研究顯示，當抑制乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase），水解乙醯膽鹼的酵素，可以提升腦部乙醯膽鹼的濃度，而改善AD病人腦中膽鹼神經（cholinergic neuron）之間的訊息傳導。目前用於治療AD的藥物當中乙醯膽鹼酯酶抑制劑仍佔有一席之地，其可改善病徵以及認知功能。所以本篇研究目的在於鑑定黃芩萃取物NCT016是否可以有效抑制乙醯膽鹼酯酶的活性來保護神經細胞的新穎藥物。本實驗使用的細胞模式是Tet-On Aβ42-GFP SH-SY5Y人類神經瘤母細胞，以及動物模式APP/PS1/tau的基因轉殖鼠來進行實驗。得到的初步結果顯示，在細胞模式中NCT016可以降低乙醯膽鹼酯酶的活性；藉由降低β-secretase （β-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）、類澱粉前驅蛋白C端片段蛋白（APP β-C-terminal fragments，β-CTF）和類澱粉蛋白（Aβ42）的表現量以減緩類澱粉蛋白產生途徑（amyloidogenic pathway）；增加粒線體膜電位並降低Bax/Bcl-2 ratio以改善粒線體的功能；降低cleaved caspase-9 和cleaved PARP的表現量避免細胞走向細胞凋亡（apoptosis）；並且增加神經纖維（neurite）的長度和複雜度以改善神經纖維生長（neurite outgrowth）。在動物模式中，NCT016可以改善基因轉殖鼠在空間上的學習與記憶能力以及短期記憶能力；降低其大腦中類澱粉前驅蛋白（APP）、BACE1和p-tau的表現量以及減緩粒線體調控的細胞凋亡路徑。總結來說，NCT016可作為治療阿茲海默症的藥物來抑制乙醯膽鹼酯酶的活性、類澱粉蛋白產生途徑和細胞凋亡路徑，並增加粒線體功能等。
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    脊髓小腦萎縮症第十七型及阿茲海默氏症神經保護中草藥的研究
    (2017) 黃頂翔; Huang, Ding-Siang
    多麩醯胺（PolyQ）介導的神經退行性疾病是由各種蛋白質的多麩醯胺擴增引起的。而脊髓小腦萎縮症第十七型（SCA 17）是由TATA盒結合蛋白（TATA box-binding protein, TBP）基因中CAG / CAA重複擴增引起的多麩醯胺疾病。銀杏葉提取物EGb 761含有黃酮和萜類化合物，可用於治療神經退化性疾病如阿茲海默氏症與帕金森氏病。雖然EGb 761的神經保護作用的功能已經被證實，但是EGb 761對於治療SCA 17是否具有效果則尚不清楚。為解決此一問題，我們利用表達TBP/79Q的SH-SY5Y細胞，以及具有人類突變型TBP基因的SCA17轉基因小鼠進行實驗。我們的研究成果發現利用EGb 761處理TBP/79Q-SH-SY5Y細胞後，細胞內十二烷基硫酸鈉不溶性蛋白質的含量會明顯減少；我們進一步發現，EGb 761處理可以抑制TBP/79Q-SH-SY5Y細胞的興奮性毒性以及鈣離子流入，並且降低經麩醯胺酸鹽處理SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞的細胞凋亡標誌物表達。活體實驗中，我們每天利用腹腔內注射EGb 761（100 mg/kg）給予SCA 17轉基因小鼠，實驗結果發現EGb761可以有效緩解SCA 17轉基因小鼠的運動缺陷。由上述研究結果提供證據證實利用SCA 17的細胞與轉基因小鼠模型，EGb 761可以通過抑制神經細胞的興奮性毒性和細胞凋亡來達到治療SCA 17的效果。為此，我們認為EGb 761可能是有效治療SCA 17的潛在治療藥物。除罕見的遺傳性SCA 17外，阿茲海默氏症（AD）是最常見的神經退化性疾病，AD特徵在於受影響腦區域中形成澱粉樣蛋白-β肽的胞外斑塊，以及細胞內微管相關蛋白tau因為過度磷酸化聚集形成的神經原纖維纏結。在本研究中，我們探討X蛋白質對於乙型類澱粉蛋白聚合的影響，我們也發現綠茶內的其中一種茶多酚，Epigallocatechin gallate (EGCG) 能抑制X蛋白質對於乙型類澱粉蛋白的聚合作用，亦能增加細胞存活率。此外經過EGCG處理的三重轉基因AD小鼠（h-APPSwe，h-tauP301L和h-PS1M146V），通過Morris水迷宮、Y迷宮和新穎的對象識別的動物行為測試實驗，發現轉基因AD小鼠的記憶學習均獲得顯著的改善。因此，我們認為EGCG可能透過抑制X蛋白質而有效治療AD的多功能潛在治療藥物。