學位論文

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Subject: search.filters.subject.阿茲海默氏症Start date: 2007End date: 2009

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    PPP2R2B基因與臺灣失智症患者的遺傳及外遺傳研究
    (2008) 李昇翰; Shen-Hung Lee
    PPP2R2B (Bβ) 為廣泛表現在腦部的去磷酸酶 PP2A 的調控次單位。PPP2R2B 基因啟動子的差異使用及選擇性裁接，產生 Bβ1 及Bβ2 兩種異構型。Bβ1 異構型基因 5' 端的 CAG 重複擴增會使 Bβ1 的表現量增加，而導致第十二型脊髓小腦運動失調症。反之，本實驗室先前研究成果顯示，罕見短的 (CAG)5~7 等位基因和低轉錄活性及阿茲海默氏症相關。此外，外遺傳調控及功能性單一鹼基多型性等因子亦可能影響 Bβ1 的表現量。為檢視 Bβ1 基因 5' 端的外遺傳變化，我們以阿茲海默氏症病患及正常人的血液或淋巴細胞株 DNA 為材料，利用限制酶為基礎的甲基化試驗及 bisulfite 定序，來評估 CpG 島的甲基化程度，並利用染色質沉澱-聚合酶鏈鎖反應試驗，來評估染色質結構。結果發現阿茲海默氏症患者的 DNA 甲基化程度及組蛋白 dimethyl H3-K9 比值的增加，顯示外遺傳的變化可能改變阿茲海默氏症患者的 Bβ1 基因表現。在阿茲海默氏症與正常人族群的病例-對照組分析方面，我們檢測了 6 個 Bβ1 異構型基因啟動子上的單一鹼基多型性，與阿茲海默氏症、血管性失智症感受性的相關性。結果發現各多型性基因型、等位基因或單套型在患者與正常人族群間沒有顯著差異。最後本論文延續先前研究，擴大 Bβ1 異構型基因 CAG 三核苷酸重複的遺傳資料庫。雖然並未發現擴增的等位基因，但於二位舞蹈症患者中，觀察到罕見短的 (CAG)4 與 (CAG)6 等位基因，顯示此低轉錄活性的罕見短的等位基因可能與國人的舞蹈症相關。
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    PPP2R2B基因遺傳檢測,啟動子記述與單一鹼基多型性分析
    (2007) 劉若芸; Ju-yun Liu
    PPP2R2B基因轉譯出一個專一表現在腦部的去磷酸酶PP2A的調控次單位Bβ。當PPP2R2B基因5’端CAG三核苷酸不正常擴增時，會造成第十二型脊髓小腦運動失調症(SCA12)，但當抑制PP2A活性時，會使動物腦部Tau蛋白過度磷酸化，出現類阿茲海默氏症的症狀。先前本實驗室研究顯示，PPP2R2B基因上游-870 ~ +23序列可調節基因基礎表現，且台灣阿茲海默氏症患者中PPP2R2B基因5’端啟動子活性較低的(CAG)7等位基因頻率較正常人族群為高(2.8% vs. 0.2%)。本論文延續先前研究，首先擴大正常人及神經性疾病患者PPP2R2B基因CAG三核苷重複的遺傳資料庫，未發現任何擴增的等位基因，但在4位原發性顫抖症(2.0%)及1位舞蹈症(1.1%)患者，觀察到短的(CAG)5~7等位基因。其次分析PPP2R2B基因4 kb啟動子片段上4個單一鹼基多型性與阿茲海默氏症、原發性顫抖症感受性的相關性，各多型性基因型或等位基因在患者與正常人族群間沒有顯著差異，但-3170C/-2923A/-1905T/-428G單套型可能與阿茲海默氏症的感受性相關。在HEK-293、IMR-32細胞中，-4070 ~ +23的遠端啟動子的轉錄活性顯著低於-870 ~ +23近端啟動子，在SK-N-SH、HEK-293、IMR-32細胞中，(CAG)5~7的近端啟動子轉錄活性亦顯著低於(CAG)16者。