學位論文

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Subject: search.filters.subject.阿茲海默氏症Subject: search.filters.subject.AβSubject: search.filters.subject.BDNF

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    以阿茲海默氏症小鼠初級細胞培養和動物模式評估具TrkB促效劑潛力化合物之治療效果
    (2021) 李佳瑜; Li, Chia-Yu
    阿茲海默氏症(Alzheimer' s disease, AD)是目前最常見的神經退化性疾病之一，至今尚無顯著有效的治療方法，該疾病會導致認知和行為問題，不論是對於個人或社會都造成極大的負擔。AD在病理學上主要有兩個病徵：類澱粉蛋白(β-amyloid peptides , Aβ)堆積成的斑塊(plaques)及Tau蛋白的過度磷酸化所導致的神經纖維糾結(neurofibrillary tingles, NFTs)。許多研究顯示AD病患腦中之腦源性神經滋養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)濃度較正常人低，且此現象可讓更多的Aβ生成。BDNF結合其受體原肌球蛋白相關激酶B(tropomyosin-related kinase B, TrkB)可調節長期增益效應(long-term potentiation, LTP)、突觸可塑性和神經元分化等，因此增強BDNF/TrkB訊號傳遞成為AD治療之潛力策略。7,8-二羥基黄酮(7,8-dihydroxyflavon, 7,8-DHF)是目前已知的最佳TrkB促效劑，可與細胞膜上的TrkB受體結合並引發受體之同源二聚化而啟動下游之訊息傳導。本研究使用7種與7,8-DHF結構類似，以及8種與Coumarin結構相似之化合物，篩選出具潛力之TrkB促效劑。首先確定Aβ25-35對小鼠海馬迴初級細胞培養的有效傷害濃度為5 µM，以建立AD體外模式篩選平台；我們以此平台篩選出最具神經保護之化合物ZN014進入動物實驗。我們以透過立體定位注射Aβ25-35到小鼠海馬迴CA1區建立AD小鼠模型，再評估7,8-DHF與ZN014對AD動物模式之效用，用藥期間進行一系列行為實驗，結果顯示ZN014可有效改善Aβ25-35所導致的短期記憶受損。在病理與分子機制分析上，我們利用免疫組織化學染色和西方墨點法分析小鼠海馬迴組織，結果表示ZN014可改善Aβ25-35所導致的神經細胞缺失，也可以緩解小鼠海馬迴的神經發炎。ZN014可能是藉由降低神經發炎以保護神經，進而改善因Aβ25-35所導致的記憶受損。綜合上述結果ZN014也許可以開發成具有AD治療潛力的藥物。
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    評估TrKB之潛力促效劑於阿茲海默氏症細胞與動物模式之神經保護效果
    (2019) 范家豪; Fan, Chia-Hao
    阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)是目前最常見的神經退化性疾病之一，至今尚無顯著有效的治療方法。這種全球性的健康問題不論是對於個人或社會都有極大的影響。AD在病理學上主要有兩個病徵：類澱粉蛋白(β-amyloid peptides, Aβ)堆積成的斑塊(plaques)以及Tau蛋白過度磷酸化所導致的神經纖維糾結(neuro-fibrillary tangles, NFTs)。許多研究證實，在失智症病患腦中之腦源性神經滋養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)濃度較低，且此現象可令更多的Aβ生成。BDNF及其受體原肌球蛋白相關激酶B(tropo-myosin-related kinase B, TrkB)，可調節長期增益效應(LTP)、長期抑制效應(long-term depre-ssion, LTD)、軸突出芽、樹突增生、突觸可塑性和神經元分化。7,8-二羥基黃酮(7,8-dihydroxyflavon, 7,8-DHF)是目前已知的TrkB促效劑，可與細胞膜上的TrkB受體結合並引發同源二聚化，啟動下游之訊息傳導。本研究是使用結構與7,8-DHF類似之12種新型的TrkB促效劑，經過MTT實驗評估發現12種促效劑對神經細胞都無明顯細胞毒性及神經突生長之影響。接著於小鼠海馬迴細胞初級培養給予Aβ25-35誘導神經損傷作為AD模式篩選平台，結果顯示LMDS-1能有效緩解因Aβ25-35寡聚體所導致的神經突長度及分支數目降低之現象，因此選擇LMDS-1進入動物實驗測試，並以7,8-DHF為正控制組。先利用立體定位注射Aβ25-35至小鼠海馬迴CA1區域以建立AD模式動物，再給予7,8-DHF或LMDS-1之處理，並於期間進行一系列行為實驗，結果顯示LMDS-1可有效改善因Aβ25-35誘導所導致的短期及長期記憶受損。在病理分析上，我們利用免疫組織化學染色和西方墨點法分析小鼠海馬迴組織，結果顯示LMDS-1可有效改善因Aβ25-35誘導所導致的Aβ堆積、成熟神經細胞缺失、pERK及synaptophysin表現量降低。由病理分析結果推論，LMDS-1可能是經由pY516TrkB活化Ras/MAPK路徑來激活CREB轉錄因子，進而上調mBDNF之表現量，改善因Aβ25-35所導致的記憶缺失。綜合上述結果，LMDS-1是具有治療AD潛力的新型TrkB促效劑，能夠改善動物記憶功能，並緩解AD代表性之病理特徵，希望能為日後AD研究提供一些新的方向與目標。