學位論文

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Subject: search.filters.subject.阿茲海默氏症Subject: search.filters.subject.AβSubject: search.filters.subject.Alzheimer’s disease

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    使用模式鼠探討益生菌PS23對阿茲海默症的預防治療潛力
    (2022) 施瑞昕; SHIH, Jui-Hsin
    阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD) 的主要病理特徵為神經元內外β類澱粉蛋白 (β-amyloid, Aβ) 的堆積以及神經元內 Tau 蛋白過度磷酸化所造成神經纖維糾結 (neurofibrillary tangles, NFT)。但是截至目前為止並沒有有效治療阿茲海默氏症的方法。許多研究發現腸道以及大腦之間有所謂的「腸腦軸」的雙向連結，而腸胃道、中樞神經系統、周邊神經系統以及自主神經系統都參與其中。目前認為益生菌可以改善腸道微生物菌相並透過腸腦軸去影響大腦。PS23是從健康人體的糞便中所取得的副乾酪乳桿菌 (Lactobacillus paracasei)，目前已經有許多關於PS23改善神經退化性疾病之研究，這些研究發現PS23可以延緩小鼠的老化進程以及老化所引起的記憶力衰退，還可以降低小鼠的慢性焦慮以及憂鬱行為，但目前並沒有PS23對於阿茲海默氏症的研究發表。在本實驗中，我們發現在行為實驗中，管餵給予阿茲海默氏症小鼠PS23無法顯著恢復短期記憶以及空間學習的能力，但有挽救Aβ所造成損傷程度之趨勢。而在AD小鼠中，管餵活菌PS23可以顯著提升AD小鼠與神經元活性相關的突觸素 (synaptophysin) 以及顯著降低發炎相關指標caspase-1活性，管餵死菌 PS23則可以顯著降低蛋白質因為氧化壓力而產生的碳基含量。因此，我們推測PS23可能是透過腸腦軸去改變神經元活性、抑制發炎以及減緩氧化壓力來去改善AD之病徵。
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    遺傳背景對於阿茲海默氏症模式小鼠之影響
    (2019) 柯雅云; Ko, Ya-Yun
    阿茲海默氏症為一種最常見的失智症，分為兩種類型：早發性的家族遺傳型阿茲海默氏症(Familial Alzheimer’s disease, FAD)及晚發性的偶發型阿茲海默氏症(Sporadic Alzheimer’s disease, SAD)。家族遺傳型阿茲海默氏症是因為基因的突變所導致，如：類澱粉蛋白前驅蛋白(amyloid precursor protein, APP)、早老素(Presenilin-1, PS1、Presenilin-2, PS2)的突變；而偶發型阿茲海默氏症可能受環境、飲食習慣、壓力及年紀等因素影響。阿茲海默氏症主要的病徵有β類澱粉蛋白(Aβ)堆積在細胞外形成類澱粉斑塊，及tau蛋白過度磷酸化導致神經細胞內的神經纖維糾結，而這些最終都會導致神經細胞的死亡。在過去幾十年，臨床的實驗只能夠延緩阿茲海默氏症病程的發展，卻無法有效的治療這個疾病。良好的動物模式對於實驗的進行是十分重要的，但在實驗室以往的經驗中我們發現B6.129-Psen1tm1Mpm Tg (APPSwe, tauP301L) 1Lfa/J這種3基因轉殖鼠所顯現的性狀並不明顯，而且不容易準備相同遺傳背景的野生鼠作為實驗控制組。為了要有一個更具代表性的實驗動物，我們將此基因轉殖鼠的品系從B6.129雜交品系回交配成B6的純品系，並以行為實驗進行B6純品系3基因轉殖小鼠短期記憶、長期記憶、焦慮、運動能力的評估。我們發現B6.129雜交3基因轉殖小鼠不論在6、9、12、18月大，運動能力都顯著低於野生型B6小鼠及B6純品系 3基因轉殖小鼠，而B6純品系 3基因轉殖小鼠與野生型B6小鼠之間沒有顯著的差異，但在焦慮行為測試中顯示B6.129雜交鼠較無焦慮情形。另外利用西方墨點法測量小鼠海馬迴各種蛋白質的表現量，我們發現12月大B6.129雜交3基因轉殖小鼠及18月大B6純品系3基因轉殖小鼠則在Aβ的表現量相較於野生型小鼠有顯著的上升。Tau蛋白的表現量及202、396位點磷酸化程度則是兩種品系的3基因轉殖小鼠從6月大起都顯著的高於野生型小鼠，而腦片染色結果也可以發現B6純品系3基因轉殖小鼠及B6.129雜交3基因轉殖小鼠從9個月大開始其Tau蛋白202位點的螢光強度就顯著的高於野生型小鼠。除此之外，在檢查多種磷酸化Tau蛋白的激酶後我們發現12及18月大B6品系的3基因轉殖小鼠pERK的表現量顯著的高於野生型及B6.129雜交3基因轉殖小鼠，我們發現pERK的訊號與NeuN的訊號有共表現的狀況，確認ERK的活化是在神經細胞中，因此我們認為Tau蛋白的磷酸化可能是經由ERK活化所引起的。而利用腦片染色方式檢測小鼠腦中Iba1及GFAP數量發現三組小鼠間微膠細胞及星狀膠細胞數量差異不大，因此我們認為B6純品系3基因轉殖小鼠及B6.129雜交3基因轉殖小鼠沒有膠細胞過度增生的情況。我們在行為測試中發現B6.129雜交3基因轉殖小鼠發病情形較為嚴重，但在蛋白質含量測試上發現B6品系3基因轉殖小鼠tau磷酸化程度較高。因此，未來需要進一步確認B6品系3基因轉殖小鼠在阿茲海默氏症上研究的可行性。