學位論文
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Item 脊髓小腦萎縮症第十七型及阿茲海默氏症神經保護中草藥的研究(2017) 黃頂翔; Huang, Ding-Siang多麩醯胺（PolyQ）介導的神經退行性疾病是由各種蛋白質的多麩醯胺擴增引起的。而脊髓小腦萎縮症第十七型（SCA 17）是由TATA盒結合蛋白（TATA box-binding protein, TBP）基因中CAG / CAA重複擴增引起的多麩醯胺疾病。銀杏葉提取物EGb 761含有黃酮和萜類化合物，可用於治療神經退化性疾病如阿茲海默氏症與帕金森氏病。雖然EGb 761的神經保護作用的功能已經被證實，但是EGb 761對於治療SCA 17是否具有效果則尚不清楚。為解決此一問題，我們利用表達TBP/79Q的SH-SY5Y細胞，以及具有人類突變型TBP基因的SCA17轉基因小鼠進行實驗。我們的研究成果發現利用EGb 761處理TBP/79Q-SH-SY5Y細胞後，細胞內十二烷基硫酸鈉不溶性蛋白質的含量會明顯減少；我們進一步發現，EGb 761處理可以抑制TBP/79Q-SH-SY5Y細胞的興奮性毒性以及鈣離子流入，並且降低經麩醯胺酸鹽處理SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞的細胞凋亡標誌物表達。活體實驗中，我們每天利用腹腔內注射EGb 761（100 mg/kg）給予SCA 17轉基因小鼠，實驗結果發現EGb761可以有效緩解SCA 17轉基因小鼠的運動缺陷。由上述研究結果提供證據證實利用SCA 17的細胞與轉基因小鼠模型，EGb 761可以通過抑制神經細胞的興奮性毒性和細胞凋亡來達到治療SCA 17的效果。為此，我們認為EGb 761可能是有效治療SCA 17的潛在治療藥物。除罕見的遺傳性SCA 17外，阿茲海默氏症（AD）是最常見的神經退化性疾病，AD特徵在於受影響腦區域中形成澱粉樣蛋白-β肽的胞外斑塊，以及細胞內微管相關蛋白tau因為過度磷酸化聚集形成的神經原纖維纏結。在本研究中，我們探討X蛋白質對於乙型類澱粉蛋白聚合的影響，我們也發現綠茶內的其中一種茶多酚，Epigallocatechin gallate (EGCG) 能抑制X蛋白質對於乙型類澱粉蛋白的聚合作用，亦能增加細胞存活率。此外經過EGCG處理的三重轉基因AD小鼠（h-APPSwe，h-tauP301L和h-PS1M146V），通過Morris水迷宮、Y迷宮和新穎的對象識別的動物行為測試實驗，發現轉基因AD小鼠的記憶學習均獲得顯著的改善。因此，我們認為EGCG可能透過抑制X蛋白質而有效治療AD的多功能潛在治療藥物。Item 黨參之有效化合物(C-9)降低由Protein-X誘發之類澱粉蛋白細胞毒性及蛋白寡聚合之機轉探討(2017) 林晨揚; Lin, Chen-Yang阿茲海默氏症(Alzheimer's disease, AD)是最常見的神經退化性疾病之一，好發於65歲以上的老年人口，阿茲海默氏症主要是由β-類澱粉蛋白(amyloid beta, Aβ)堆積形成類澱粉斑塊(amyloid plaques)和過度磷酸化Tau蛋白(p-tau)造成的神經纖維糾結導致神經細胞的損傷。先前研究顯示，Aβ會聚集形成不同的型態(forms)，其中寡聚類澱粉蛋白(Aβ oligomer)具有較高的毒性。所以發展具有抑制Aβ聚集(aggregation)的藥物是治療阿茲海默氏症的策略之一。在我們先前的實驗中發現，兩年大的阿茲海默氏症模式鼠中，具有較高表現的Protein-X。為了確認Protein-X在阿茲海默氏症中的機制，我們建立了Protein-X stable transfected SH-SY5Y的細胞株。發現Protein-X表現的情況下，細胞產生較高的細胞毒性之寡聚合Aβ聚集(Aβ oligomerization)。我們也在黨參中發現化合物9(C-9)，可以降低細胞毒性及寡聚合Aβ的聚集。故是發展治療阿茲海默氏症藥物的潛力藥物。