學位論文
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Item Item 中草藥純物質 Baicalein 衍生物作為治療阿茲海默氏症藥物開發之探討(2023) 陳婷妤; Chen, Ting-Yu阿茲海默氏症為目前高齡社會中常見的退化性疾病之一，病患會出現神經損傷與 記憶上的缺陷，已知 β-類澱粉蛋白 (amyloid-β, Aβ) 的堆積以及 tau 蛋白的過度磷酸化為 阿茲海默氏症的兩個重要病理特徵，Aβ 的堆積會導致麩胺酸在神經突觸間的過量，此 變化進一步引發神經細胞的死亡。先前實驗室研究中利用初級培養的小鼠大腦皮質神 經細胞和一種檢測膜電位變化的螢光染劑 DiBAC4(3)，建立藥物篩選的平台，旨在篩 選出能夠改善 Aβ 所引發的神經異常去極化的中草藥，已發表中草藥黃芩所含有的黃芩素 (Baicalein, BE) 能夠有效的抑制 Aβ 對神經所造成的影響，本研究旨在找到更有效力 之黃芩素衍生物，期望能夠為阿茲海默氏症病患的治療藥物之發展上有所貢獻。結果 顯示在六種黃芩素衍生物中篩選到其中一衍生物具有較強的效果，暫時命名為 BE2， 發現 BE2 可能透過作用於 AMPA 和 NMDA 兩種麩胺酸接受器來降低 Aβ 所造成的神經 不正常去極化反應。進一步研究，發現 BE2 能夠抑制 NMDA 所造成的細胞鈣離子流入 的現象，並且能夠抑制在初級培養的大腦皮質神經細胞中給予 Aβ 或 NMDA 刺激後所 造成的 Erk 活化的現象。另外將 BE2 以皮下注射方式給予阿茲海默氏症模式鼠 J20 ， 發現此種純物質對於小鼠體重、發炎指標 GOT 與 GPT 以及組織切片觀察等基本檢測並 不會造成影響，但在行為實驗中則發現注射 BE2 的 J20 小鼠在莫氏水迷津實驗、與新 物體識別實驗中能夠有效改善空間記憶與認知能力。綜合以上黃芩素衍生物 BE2 極具作為阿茲海默氏症治療藥物之潛力。Item Item Item Item Item 兩種臺灣特有薑屬植物的族群遺傳結構及區域性適應(2020) 呂欣蓓; Lu, Hsin-Pei研究物種在異質性的地景環境中的地理空間分布及遺傳結構之間的關係是重要的，這有助於了解物種如何適應不同天擇壓力以及牽涉到族群分化、區域性適應、遷徙及拓殖能力，以及族群間基因交流的過程。本研究以廣布及侷限兩種不同分布形式的台灣特有薑屬植物─三奈(Zingiber kawagoii)及雙龍薑 (Z. shuanglongensis)作為研究題材，探討其在高異質性地景中的氣候、地形以及族群遺傳結構之間的關係。推測不同的氣候或地形條件是影響兩物種之地理分布及遺傳結構的可能原因。在此研究中，我利用生態棲位模擬探討三奈及雙龍薑在過去氣候動盪的環境下是如何隨時間在棲位範圍上改變；並透過ddRADseq獲得基因組尺度的單核苷酸多型性(SNPs)，利用離群值檢測篩選出潛在適應性SNPs及中性的SNPs去探討地理距離、環境差異、適應程度等是否影響中性的SNPs及適應性SNPs在族群之間的分化。另外，我也藉由遺傳-環境關聯性分析去分析兩物種各自族群間的區域性適應是受到哪些因子影響，並更進一步進行功能性基因註解。結果顯示即使是親緣關係接近且分布於類似環境的物種，其遺傳結構在高異質性的地景下會受氣候差異及地形的影響，導致族群分化或是區域性適應的產生。三奈及雙龍薑在不同地質年代的棲位模擬中擁有不同的分布形式以及漸進式的擴張及限縮。三奈的分布範圍在末次冰盛期時有往低海拔退縮的趨勢，而後在緯度上有逐漸北移，而雙龍薑的分布範圍則是在海拔上有逐漸往高海拔限縮的趨勢。在兩物種族群中發生族群分化的原因中，三奈為受到氣候上的限制影響，而雙龍薑則受到地形上的限制影響。另外，就兩物種族群間發生區域性適應的原因也不相同。從基因註解的結果可以得知三奈族群間在區域性適應與個體發育過程有關，而雙龍薑族群間則是與植物免疫過程有關。所有結果皆指向高異質性地景會影響物種在空間上的遺傳結構分布。本研究顯示空間異質性及區域性適應導致兩個特有薑屬植物族群遺傳結構呈現不一致的模式，並指出兩個近期分化的物種可能是藉由不同的策略來面對不同的環境壓力。Item I.甲狀腺素受器作用蛋白質-6（TRIP6）及Rac2三磷酸鳥苷水解酶（Rac2 GTPase）在glioblastoma所扮演的角色 II.篩選新式化合物抑制大腸癌細胞DLD-1所衍生之類癌幹細胞之存活與增殖(2020) 何幗瑛; HO, Kuo-YingI. 多型性神經膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）是成人最常見且最具侵略性的原發性惡性腦腫瘤。它的侵略性和對傳統療法的抵抗性使其成為一種預後不良的高復發率惡性疾病。GBM中的膠質母細胞瘤幹細胞（glioblastoma stem cells, GSC）被認為與該病的抗性與復發有關。甲狀腺素受器作用蛋白質-6（Thyroid Hormone Receptor Interactor 6, TRIP6）是一種焦點附著分子（focal adhesion molecule），主要功能包括細胞運動、抗凋亡信號、轉錄控制和其他細胞反應。此外，我們還發現TRIP6是維持神經幹細胞的重要蛋白質。我們已知TRIP6在GBM細胞中高量表達，並且TRIP6的表現量高者其患者的預後愈差。然而在於腫瘤生成的過程中，TRIP6調控GBM的分子機制仍有進一步探討的空間。Rac三磷酸鳥苷水解酶（Rac GTPases）是Rho GTPases家族的成員。其主要功能是調節肌動蛋白（actin）細胞骨架的重組、細胞遷移、存活和凋亡。此外，我們亦發現Rac可調控神經膠質母細胞瘤類癌幹細胞的維持。前述所提到的兩個蛋白都與肌動蛋白及細胞的移動有關，因此TRIP6和Rac是否能交互調控維持腫瘤幹細胞的特性，以及TRIP6-Rac信號通路能否作為一種新的神經膠質瘤藥物靶點有待進一步研究。我們建立以干擾RNA將TRIP6表現量削弱後再額外表現Rac GTPase家族中Rac2的細胞株，檢測其衍生之類癌幹細胞增殖的能力發現，Rac2 應該作用於TRIP6下游，協助TRIP6調控神經膠質母細胞瘤類癌幹細胞的生長。 II. 大腸直腸癌亦簡稱為大腸癌，據2017年的報導，為世界上第三大被診斷出的惡性腫瘤，並為全球第四大的致死癌症。在台灣也是罹病人數最高的癌症，目前主要的治療方法為手術治療，再來是化學療法，但是大腸直腸癌在晚期的治癒率非常低，且經常在治療後復發與轉移。近年，許多癌症研究學者認為，癌症的預後不良與高機率的復發，是因為在腫瘤當中有一小群細胞具有幹細胞特性，稱為癌幹細胞。它們具有著自我更新、分裂與分化成癌細胞的能力，並認為這些細胞是造成癌症復發及癌細胞對藥物抗藥性的原因。為了篩選出有效抑制大腸癌細胞，尤其是大腸癌幹細胞增生的化學合成藥物，我們針對一系列吲哚合成化合物做大腸癌幹細胞的存活試驗。其中Gavin 05、Garvin14兩支藥物對大腸癌細胞DLD-1所衍生之類癌幹細胞中有抑制效果。為了進一步確認該藥物對於脊椎動物的毒性，我們利用了斑馬魚進行了毒性測試，結果發現隨著給藥時間越長，幼魚的心搏與控制組相比有明顯的下降，但其外表並無明顯畸形。