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Aspirin抑制肥胖相關發炎因子促進乳癌細胞生長之探討
(2017) 王之璇; Wang, Chih-Husan
肥胖為一全球性的健康議題，流行病學研究顯示肥胖會增加女性乳癌的發生率且具有較差的預後。肥胖者的脂肪組織中有多種免疫細胞浸潤，其中以巨噬細胞數量較多，形成低度慢性發炎反應，增加發炎性細胞激素的分泌，並伴隨血管新生因子的增加及脂肪激素的失調，皆有利於腫瘤的生長。而在腫瘤的微環境中，乳癌細胞透過誘導腫瘤相關巨噬細胞來達到促進腫瘤生長及轉移的效果。Aspirin為目前廣泛使用的非固醇類抗發炎藥物，也被證實具有癌症預防的作用，然而aspirin對脂肪、乳癌及免疫細胞間之交互作用的影響仍不明確。本研究目的為探討aspirin是否能抑制脂肪細胞的發炎現象，並調節巨噬細胞的免疫反應，進而抑制乳癌細胞的生長。第一部份，建立以TNF-α、LPS或RAW264.7巨噬細胞條件培養液 (RAW 264.7 conditioned meium, RAW-CM)誘發3T3-L1脂肪細胞發炎的實驗模式，結果顯示aspirin能顯著降低MCP-1、IL-6、IL-1β及PAI-1的分泌。第二部分建立肥胖模式下4T1細胞生長與移行能力的實驗，結果顯示3T3-L1脂肪細胞條件培養液 (Adipocyte conditioned medium, Ad-CM)會促進乳癌細胞的生長和移行，而aspirin能發揮抑制的功效。另外在Ad-CM的代謝體分析中發現3T3-L1分化為脂肪細胞後對胺基酸的利用及蛋白質合成的需求增加，脂質代謝及氧化壓力隨之上升，而在分化過程給予aspirin的處理可顯著降低Ad-CM中脂質代謝相關的2-Hydroxycaproic acid與增加氧化壓力的hydroxyphenyllactic acid含量，表示aspirin能阻斷3T3-L1脂肪細胞分化的代謝變化。在Ad-CM脂肪酸相對定量分析中3T3-L1在分化過程中給予aspirin的處理，可顯著降低C16:1、C18:1、C18:2、C20:4和C24:1，顯示aspirin減少CM中游離脂肪酸的含量。第三部分，探討巨噬細胞與乳癌細胞間的關係，在LPS刺激RAW264.7所收集的CM培養4T1細胞可抑制細胞生長，反之沒有刺激下所收集的CM則會促進4T1細胞的生長與移行、VEGF、PAI-1、TNF-α和IL-6的分泌，且aspirin處理下具有抑制的作用。接著在RAW-CM的代謝體分析，發現無LPS刺激的CM中2-ketohexanoic acid/ketoleucine、lactate和arginine等可能和肥胖相關發炎及促進癌症生長的物質顯著上升，而LPS刺激後整體的能量代謝增加，而aspirin的處理對LPS刺激之RAW-CM影響仍不明確。第四部分，在4T1細胞與RAW264.7細胞共培養模式中，與4T1細胞共培養後的RAW264.7細胞傾向免疫抑制的M2型，且aspirin處理能增加CD11c (M1型)並降低CD206 (M2型)的表現。綜合而論，aspirin能降低脂肪細胞的發炎反應，及抑制脂肪細胞和巨噬細胞促進乳癌細胞生長的作用，尤其在腫瘤微環境下，aspirin可降低有利於癌細胞生長的細胞激素並調節RAW264.7巨噬細胞之表型趨向，aspirin由影響數種細胞來調節肥胖相關的炎症反應以達到抗腫瘤的功效。
探討Lunasin及Aspirin的處理對脂肪細胞與乳癌細胞發炎與生長之影響
(2015) 黃渝珊; Huang, Yu-Shan
乳癌為女性最常見的惡性腫瘤之一，肥胖者乳房脂肪組織中會有免疫細胞的浸潤伴隨著發炎性細胞激素的分泌，營造了適合腫瘤生長的微環境。Lunasin為43個胺基酸所組成的天然種子胜肽，已在細胞和動物實驗顯示具有效的癌症化學預防作用。Aspirin為使用已久的非固醇類抗發炎藥物，也被證實具有癌症預防作用，然而aspirin具有腸胃道副作用，因此近來許多研究使用aspirin合併其他具有癌症預防潛力的物質，期望降低其副作用並協同達到更好的抗癌效果。Lunasin及aspirin對於腫瘤微環境中脂肪細胞與乳癌細胞的交互影響仍然未知，因此，本研究欲探討lunasin、aspirin或兩者合併處理能否抑制脂肪細胞的發炎反應、脂肪與乳癌細胞間的交互作用，進而抑制乳癌細胞的生長。結果顯示，lunasin的處理能顯著降低TNF-α誘發3T3-L1脂肪細胞IL-6與MCP-1的分泌，而aspirin的處理能降低脂肪細胞在巨噬細胞條件培養液培養下其IL-6與MCP-1的分泌。對於4T1乳癌細胞，aspirin的處理顯著具有細胞毒殺作用，並抑制MCP-1與VEGF的分泌。而lunasin、aspirin或兩者共同處理，有劑量效應地抑制4T1細胞的移行能力。在3T3-L1脂肪細胞條件培養液培養4T1細胞實驗中，證實隨著脂肪細胞培養液比例的增加，顯著刺激4T1細胞生長，而aspirin的處理能顯著抑制脂肪細胞所刺激的乳癌細胞增生和MCP-1與PAI-1的分泌。另外，建立3T3-L1與4T1細胞經通透膜共培養模式，來模擬脂肪細胞存在的腫瘤微環境，結果顯示aspirin可有效地抑制4T1細胞生長及MCP-1與PAI-1的分泌，而lunasin能增強aspirin抑制4T1細胞生長的效果。綜合而論，lunasin能降低3T3-L1脂肪細胞IL-6與MCP-1的分泌、抑制4T1乳癌細胞的移行能力，並增強aspirin在脂肪細胞存在下抑制4T1細胞生長的效果。而Aspirin分別有效降低脂肪細胞與乳癌細胞其IL-6、MCP-1、VEGF與PAI-1的分泌，並抑制乳癌細胞生長與移行能力，在共培養模式中調控腫瘤微環境中細胞激素的分泌，進而抑制乳癌細胞的增生。Aspirin或合併lunasin使用可能有助於乳癌患者的輔助治療，作為日常飲食的建議，其相關機轉值得進一步研究探討。
探討lunasin對3T3-L1脂肪細胞與C2C12肌小管細胞在肥胖相關發炎微環境下對葡萄糖利用之影響
(2022) 姜靖靖; Chiang, Ching-Ching
肥胖為增加胰島素阻抗、第二型糖尿病，以及心血管疾病罹患機率的主要危險因子之一，肥胖對人體所造成的負面影響，使其成為不可忽略的健康議題。在肥胖狀態下，過多的脂肪堆積所分泌的脂肪激素及游離脂肪酸，造成免疫細胞的浸潤，造成部份組織或全身處於慢性低度發炎的狀態，導致相關代謝功能障礙。種子胜肽 lunasin目前已被證實具有多種生理功能如抗癌、抗發炎、抗氧化、調節免疫功能以及調解血脂質等。本研究設計為將 3T3-L1 脂肪細胞以腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)；C2C12 肌小管細胞以棕櫚酸 (palmitic acid, PA) 誘導，來模擬肥胖下的發炎微環境，並探討lunasin對於脂肪細胞與肌小管細胞葡萄糖利用的影響。使用 2-NBDG 進行葡萄糖攝取實驗，自然狀態下有胰島素組別中，經處理 10 μM lunasin顯著增加脂肪細胞葡萄糖攝取，處理 25 μM lunasin 顯著增加肌小管細胞葡萄糖攝取。利用免疫螢光染色分析脂肪細胞與肌小管細胞葡萄糖轉運蛋白-4 (glucose transporter type 4, GLUT-4) 與胰島素受體 (insulin receptor) 表現，自然狀態下有胰島素組別中，經處理 50 μM lunasin 可顯著增加脂肪細胞 GLUT-4 表現；經處理 10 與 25 μM lunasin則有增加 GLUT-4表現趨勢。最後利用西方墨點法探討肌小管細胞胰島素受體底物-1 (insulin receptor substrate-1, IRS-1)、蛋白激酶B (protein kinase B, AKT) 與單磷酸腺苷活化蛋白質激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK) 磷酸化表現，自然狀態下有胰島素組別中，經處理 10 μM lunasin 可顯著增加 IRS-1 及 AKT 蛋白磷酸化表現。綜合上述，自然狀態下，lunasin 可能具有調節脂肪細胞與肌小管細胞葡萄糖利用的功效，特別是在無胰島素下更為顯著，顯示 lunasin 可能具有類似胰島素，且可能機制則透過增加胰島素受體路徑訊號來調節肌小管細胞葡萄糖攝入。然而對於 lunasin 在肥胖相關發炎反應下，並未明確顯示可調控葡萄糖利用，針對相關訊息路徑值得更進一步探討。