Browsing by Author "Yang, Yu-Ling"

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    去氫環肽素衍生物的合成研究
    (2022) 楊玉翎; Yang, Yu-Ling
    天然物Cyclopenin及Viridicatin是在1960年代在圓弧青黴菌(P. cyclopium)及鮮綠青黴菌(P. viridicatum)的代謝物中被分離出來。Viridicatin為結構中含有quinolinone骨架的生物鹼，被發現具有抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)複製的Sodium methoxide活性。而結構中含有苯并二氮呯(benzodiazepine)骨架的Cyclopenin家族，則於2021年被發現對於SARS-CoV-2 Mpro具有良好的抑制活性潛力。Luckner團隊在進行Cyclopenin的結構鑑定過程中發現，當Cyclopenin被置於稀釋的酸性溶液中，會失去其光學活性，並得到Viridicatin，隨後White團隊在1970年以化學合成的方式確立兩者天然物在生物體內的關係。而目前在生物合成上發現Cyclopenin會在AsqI酵素催化下進行縮環反應，推測會經由離去異氰酸甲酯進行重排得到Viridicatin，不過確切的反應機制仍尚未確立。由於根據White團隊的方法，Cyclopenin縮環形成Viridicatin的步驟在不需經由酵素催化便可進行，由於本實驗室對於此步驟的反應機制深感興趣，所以想先透過化學合成的方式來合成Dehydrocyclopeptin及衍生物，作為合成Cyclopenin及其衍生物的前驅物，以利後續探討反應機制。我們使用鄰硝基苯甲酸(o-nitrobenzoic acid)作為起始物，透過乙二醯氯(oxalyl chloride)進行醯氯化後，與甘胺酸(glycine)進行縮合反應得到o-nitro-hippuric acid。接著與4-甲基苯甲醛(4-methylbenzaldehyde)進行Erlenmeyer反應，建立具有立體選擇性的 (Z)-4-(4-methylbenzylidene)-2-(2-nitrophenyl)oxazol-5-one的單一產物。隨後使用甲醇鈉對其碳氧雙鍵進行加成後開環，再使用氫化鈉對醯胺基團的氮去質子化，與甲基碘進行取代反應，得到methyl-2-(N-methyl-2-nitrobenzamido)-3-(p-tolyl)acrylate的Z : E = 1 : 0.8的混合物後直接進行還原反應。為了避免benzylidene取代的雙鍵也被還原，我們使用鐵粉及硫酸鐵作為溫和的還原條件，選擇性對硝基進行還原，原先預期會得到以Z組態為主的產物methyl (Z)-2-(2-amino-N-methylbenzamido)-3-(p-tolyl)acrylate，卻在經由NMR鑑定之後發現E組態才是主產物，不過在後續使用MeOH : Piperidine = 1:1的迴流條件下，可成功進行分子內合環建立benzodiazepine骨架，得到雙鍵為Z組態的4’-Methyldehydrocyclopeptin。