Browsing by Author "Hsu, Chia-Jen"

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    肝醣合成酶激酶-3α, 3β 抑制劑分子搜尋:分子嵌合計算與激酶實驗
    (2015) 許嘉仁; Hsu, Chia-Jen
    阿茲海默症，又名老人失智症，為現今最嚴重的疾病其中之一。到目前為止，仍無法明確的得知發病原因。儘管如此，在罹患阿茲海默症患者的大腦中，卻有兩個顯著的病理特徵，為澱粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)的聚集以及神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles, 簡稱NFTs)，科學家們指出，若能夠減輕或抑制這兩個病癥的生成，也許能夠減輕阿茲海默症的病情，甚至於治癒阿茲海默症。因此在本研究當中，我們的目標是利用幾個生物化學的研究工具(分子嵌合、分子動力學模擬等等)來找出具有潛力成為小分子藥物的候選化合物，來減低NTFs的生成。根據研究指出，NFTs的生成主要是因為Tau蛋白的過度磷酸化。目前已知GSK3α與GSK3β激酶磷酸化Tau蛋白，後者對於Tau 蛋白的過度磷酸化問題已廣被人研究，而GSK3α對Tau蛋白過度磷酸化的課題，在近期才逐漸被重視，一些研究顯示GSK3α的影響比GSK3β來的明顯。在本研究當中，我們利用酵素激酶實驗與分子嵌合軟體，來找尋新的且有潛力的小分子GSK3抑制劑，由於GSK3α 尚未廣泛被研究，因此我們將目標先放至GSK3β 上。 在GSK3β的酵素激酶實驗上，我們測試了一些有潛力的化合物，這些化合物是由畢業的學姊於其論文中所推薦。在那些化合物當中，我們針對8個化合物進行了IC50曲線的測試，其中有四個化合物有明確的測出IC50值，其餘四個則是在高濃度的抑制率仍低於50%，因此無法得知IC50值。在已知的IC50值的化合物當中，以化合物編號VBNTNU063測出來的值最佳，其值為61nM；其餘三個標號為VBNTNU062, VBNTNU074和 VBNTNU075測出來的IC50值依序為64 uM, 65 uM, 和4.0x10-1 uM.。這些都被認為是好的藥物設計的先導化合物，其中T6已經推薦給細胞學家與動物學家來進行更進一步的測試。除了GSK3β的潛力抑制劑之外，我們對於找尋GSK3α的潛力抑制劑也有濃厚的興趣。由於GSK3α至今仍未有結晶構型，因此我們藉由同源模擬(Homology modeling) 與分子動態模擬(Molecular dynamics)來產生GSK3α之構型，以進行分子嵌合虛擬篩選計算，大量篩選(virtual screening)的計算程序是根據先前對GSk3β激酶研究的結果：Chemscore 的評分函數加上兩條氫鍵的設定。目前已經篩選了約150萬個小分子化合物，並推薦有潛力的GSK3α 抑制劑，於之後進行酵素激酶的實驗。