Browsing by Author "Guey-Jen Lee-Cheng"

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    藉由族群遺傳分析與基因轉殖小鼠模式探討TBP基因上CAG三核苷酸重複序列對神經退化性疾病之影響
    (2006) 林承岳
    TATA binding protein (TBP) 為細胞中一種主要的轉錄因子，其在主導基因轉錄的起始過程中扮演著重要的角色。人類TBP基因位於染色體6q27，其5’端包含一段CAG三核苷酸重複序列，轉譯出的蛋白質N端上會形成一段多麩醯胺(polyglutamine, polyQ) 的片段。在神經退化性疾病研究中發現TBP功能異常與疾病的發生有關，包括杭丁頓氏舞蹈症 (Huntington’s disease, HD)、阿茲罕默氏症 (Alzheimer’s disease, AD) 以及第十七型脊髓小腦運動失調症(SCA17)。SCA17為一種體染色體顯性遺傳之神經退化性疾病，屬於眾多類型的脊髓小腦運動失調症 (SCA) 其中一型，臨床上患者有小腦萎縮、吞嚥困難、智力退化、以及錐體外徑路 (extrapyramidal tract) 等症狀。目前已知SCA17致病原因與TBP基因之CAG重複序列擴增有關，正常族群中重複次數為31到42個，患病者則擴增為43到66個。為探討TBP基因上CAG重複序列在台灣人族群中之分布情況，我們針對正常人族群及不同類型的神經退化性病人進行TBP基因型分析，結果發現在各族群中最常見之CAG重複個數為36個。此外分別檢測出4位失智症 (Dementia) 患者與2位帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD) 患者帶有擴增之等位基因 (allele)。為建立SCA17之動物模式，我們分別將帶有36與109個CAG重複之人類TBP (hTBP) 基因，以pcp2/L7組織專一性啟動子大量表現於小鼠小腦的Purkinje細胞，目前成功建立7株基因轉殖小鼠。由分生分析中証實，轉殖的hTBP在基因轉殖小鼠體內均可正常表現。基因轉殖小鼠行為觀察實驗發現，hTBP109Q line-16與line-54小鼠出現clasping症狀，line-54與line-69更分別於6到9個月大時出現運動失調之症狀。經由rota-rod滾輪測試小鼠之運動能力發現，在line-54與line-69之基因轉殖小鼠，其平衡感與協調性表現明顯劣於非基因轉殖小鼠，而hTBP36Q之基因轉殖小鼠則未出現此一差異。由組織切片觀察中發現hTBP109Q基因轉殖小鼠之小腦Purkinje細胞確實有受損之情形。本篇論文之實驗結果一方面建立國人族群遺傳資料庫，另一方面建立SCA17疾病動物模式，提供後續致病機轉探討與臨床治療、篩檢藥物研究之利器。