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    FAK衍生之磷酸化胜肽 與Grb2-SH2的結合模式之結構探討
    (2009) 陳翠紋; Cuei-Wen Chen
    Focal adhesion kinase (FAK)是一個細胞內的酪胺酸磷酸酶，它活化後會產生一連串細胞的生理反應，包括細胞的吸附、遷移、入侵、增生和存活。在數種癌症中，常會見到FAK 的過量表現，因此FAK 有潛力作為一個抗癌的藥物標的。 FAK 上酪胺酸的磷酸化對訊息傳遞的調控扮演重要的角色，其中一個在FAT domain 上第925 個胺基酸酪胺酸(Tyrosine)，位於螺旋1 上，存在有Grb2-SH2 domain 的結合序列pYXNX，當Y925 磷酸化後，會與Grb2-SH2 結合，接著活化Ras-MAPK 的訊息傳遞路徑，且Y925 的磷酸化與促進腫瘤形成的血管增生有關。 多數的SH2 domain 會和延伸的胜肽結合，但Grb2-SH2 內Trp 的側鏈會防止它和延伸的胜肽卻和形成β-turn 構形的胜肽結合，然而FAT 上的Y925 卻位於α 螺旋。本研究想了解是否FAT 上的螺旋1 在與Grb2-SH2 結合後產生構形的變化為何？如此便能更清楚此兩個重要分子的結合模式及調控情形，未來或能設計抑制劑阻斷此一結合。 本篇利用圓二色光譜及核磁共振的方法來研究Grb2-SH2 及FAT衍生的胜肽pY925 其結合時構型的變化。圓二色光譜的結果顯示pY925 胜肽加入TFE 之後，會有螺旋的二級結構出現，而再加入Grb2-SH2 後，pY925 胜肽構型會有明顯的二級結構變化，且二維及三維核磁共振的結果顯示pY925 胜肽與Grb2-SH2 結合後化學位移劇烈變化的胺基酸與pY925/Grb2-SH2 的複合物晶體所解出的胜肽結合模式(β-turn)的變化一致，因此推論pY925 在與Grb2-SH2 結合時，FAT 會有構型的變化。