Browsing by Author "Chiang, Ni-Ni"
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Item 以促進BDNF-TRKB訊息傳遞路徑作為阿茲海默氏症治療策略的ΔK280 TauRD-DsRed SH-SY5Y細胞模式分析(2020) 蔣妮霓; Chiang, Ni-Ni阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)是一種漸進性神經退行性疾病,最常見的臨床症狀是記憶力衰退及認知功能下降。阿茲海默氏症的病理學特徵為大腦中含有Amyloid β (Aβ)聚集形成的類澱粉斑塊,以及過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經纖維糾結(Neurofibrillary tangle, NFT)。神經營養因子腦源性神經滋養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)結合在受體型酪胺酸激酶B (Tropomyosin-related kinase B, TRKB)上時,會活化下游訊息傳遞路徑,最終磷酸化環磷腺苷效應元件結合蛋白1 (cAMP responsive element binding protein 1, CREB),來促進神經元存活和神經可塑性。臨床研究發現阿茲海默氏症病人的海馬迴及皮層中,BDNF蛋白或mRNA的表現量降低。小分子TRKB促效劑7,8-DHF (7,8-二羥基黃酮)可改善AD小鼠認知功能且抑制海馬迴突觸喪失,顯示促進TRKB訊息傳遞,為阿茲海默氏症有潛能的治療策略。本研究使用誘導表現ΔK280 TauRD-DsRed的人類SH-SY5Y細胞,檢測7,8-DHF及Wogonin (黃芩素)、DHFS-1 (即Quercetin槲皮素)、DHFS-2、Kaempferol (山奈酚)、Apigenin (芹菜素)等類似物的神經保護作用。在測試的黃酮類化合物中,7,8-DHF、DHFS-1、Apigenin可增加表現ΔK280 TauRD-DsRed細胞中,DsRed的螢光通量。處理7,8-DHF、DHFS-1、Apigenin可以使細胞內熱休克蛋白HSPB1表現增加,並增加ΔK280 TauRD-DsRed融合蛋白的可溶性,但不影響融合基因的mRNA表現量。另外, 7,8-DHF、DHFS-1、Apigenin的處理,可顯著降低內活性氧化物的生成及凋亡蛋白酶1活性,並增加NRF2轉錄因子的表現及促進神經突生長,但僅Apigenin可降低乙醯膽鹼酯酶活性。進一步的TRKB訊息傳遞路徑分析顯示,處理7,8-DHF、DHFS-1、Apigenin後,ΔK280 TauRD-DsRed細胞內p-TRKB (Y817)、p-ERK (T202/Y204)、p-CREB (S133)、BCL2蛋白表現顯著增加,並伴隨著凋亡調節蛋白BAX的顯著降低。以TRKB的RNA干擾(RNAi)作用靜默TRKB基因表現後,可抑制7,8-DHF、DHFS-1、Apigenin的促進神經突生長。本7,8-DHF及其類似物做為TRKB促效劑的研究,可提供阿茲海默氏症新的治療策略。