Browsing by Author "謝章亭"

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    骨骼肌細胞中神經醯胺影響胰島素訊息傳遞之機轉
    (2011) 謝章亭; Chang-Ting Hsieh
    肥胖是引發胰島素不敏感以及第二型糖尿病的高度危險因子， 而目前已經被證實，當血液中脂肪酸的濃度提高時會造成胰島素所誘導的葡萄糖吸收能力受到阻斷。神經醯胺 (ceramide)，為一脂肪酸的衍生物，會透過降低AKT/protein kinase B (PKB)和 glycogen synthase kinase-3 (GSK3)活性而影響胰島素的訊息傳遞，然而神經醯胺對於上游分子，例如IRS1以及PI3K則沒有影響。本研究目的主要是進一步探討神經醯胺在胰島素訊息傳遞的詳細作用機轉。胰島素刺激的C2C12肌肉細胞中，100 μM C2-神經醯胺會造成AKT在絲胺酸473 (Serine 473)位點磷酸化程度降低，這一點同文獻所報導。另一方面，在訊息傳遞的上游分子中，例如IRS1在酪胺酸 (Tyrosine)位點磷酸化程度以及IRS1總蛋白表現量上則沒有太大的影響。而在同樣的處理條件中，我們發現S6K的磷酸化程度卻有顯著的增加。我們利用mTORC1的抑制劑Rapamycin處理，進一步證實C2-神經醯胺所造成AKT在絲胺酸473 (serine 473)位點磷酸化程度降低和增加的S6K的磷酸化可能有因果關係。所以根據目前已建立的胰島素訊息傳遞模式中，S6K上游分子如TSC1/TSC2，Rheb，mTORC1均有可能為C2-神經醯胺的直接作用標的。我們利用shRNA減少這些蛋白質在細胞中的表現以進一步檢測C2-神經醯胺對於胰島素訊息傳遞破壞作用是否因此受到影響，發現在C2C12肌肉細胞中減弱了Rheb分子表現量時確實會對C2-神經醯胺所造成Akt473磷酸化程度下降的作用產生干擾，因此我們找出C2-神經醯胺的作用應該位於PI3K的下游，但Rheb分子/或上游。此一發現對於C2-神經醯胺在肌肉細胞所造成之胰島素不敏感的現象，可謂訂出了C2-神經醯胺的標的分子，而詳細的作用層級及其作用機轉將有助於藥物標的的開發。