Browsing by Author "許敦傑"

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    TBP功能喪失為聚麩醯胺神經退化性疾病之共同致病因素：與氧化壓力之關聯
    (2015) 許敦傑; Tun-Chieh Hsu
    在許多由聚麩醯胺擴增造成之神經退化性疾病(polyQ diseases) 之研究中指出TATA box binding protein (TBP) 被蛋白質包涵體捕捉而失去作用。不僅如此，其中一種疾病：第十七型脊髓小腦共濟失調症(SCA17) 正是由TBP本身的聚麩醯胺擴增所引起，進而形成具有神經毒性的蛋白質包涵體並影響下游基因。然而擴增的聚麩醯胺片段如何影響TBP功能，以及功能受到影響的TBP與SCA17的致病機制之間的關係依然不明。為深入探討此致病機制，在本研究中，我們建立新的SCA17果蠅模式，其確實展現出蛋白質聚集、運動能力降低以及壽命減短等退化症狀。此外，聚麩醯胺擴增之TBP不只會形成蛋白質聚集且其本身之DNA結合力以及轉錄活性也較低，聚麩醯胺擴增之TBP更進一步會干擾正常TBP的功能，據此推測TBP功能缺失為第十七型小腦萎縮症之病因之一。TBP突變果蠅顯現類似SCA17模式果蠅之神經退化症狀，且第十七型小腦萎縮症果蠅模式複眼的退化性狀在TBP功能缺失突變背景下更為突出，証實TBP功能之降低為SCA17致病機制的一環。另TBP表現降低更加劇第三型脊髓小腦萎縮症以及亨丁頓氏舞蹈症複眼感光細胞之退化。顯見TBP功能喪失可能為聚麩醯胺擴增所造成之神經退化的共同因子。TBP功能喪失在小鼠胚胎造成細胞凋亡，但原因不明。本研究發現果蠅TBP缺失不只造成神經退化亦能觀察到細胞凋亡，故以果蠅來探討TBP在神經退化與細胞凋亡之關聯。藉由微陣列基因分析篩選出能分解過氧化氫的prx2540-2基因在TBP突變的果蠅頭部中表現顯著減少。在果蠅中降低prx2540-2之表現亦產生類似TBP突變果蠅之神經退化症狀。此外，聚麩醯胺擴增所引起的退化性神經疾病果蠅模式與TBP突變之果蠅其頭部的過氧化氫濃度亦較高。故由TBP功能喪失引起prx2540-2表現下降進而造成的氧化壓力增加可能為聚麩醯胺擴增所造成之神經退化的原因之一。
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    TBP蛋白質在聚麩醯胺引起之神經退化性疾病上扮演的角色: 與轉錄失調之關聯
    (2007) 許敦傑; Ton-Chieh Hsu
    聚麩醯胺擴增所造成的神經退化性疾病是由於其致病基因的外引子不正常的CAG三核苷酸擴增導致。在細胞及分子的層次上，其致病機轉雖尚未完全釐清，但由近幾年的研究發現轉錄失調為這類疾病的主要原因之一，一般認為聚麩醯胺造成轉錄失調有兩種方式：1.干擾轉錄因子間的交互作用； 2. 把轉錄因子捕捉在包涵體中使其無法作用。TATA box binding protein (TBP)為細胞內重要的轉錄因子，當其胺基端聚麩醯胺擴增時會導致第十七型脊髓小腦共濟失調症 (SCA17)。本研究的主要目的即是利用第十七型脊髓小腦共濟失調症果蠅模式株，來探討異常聚麩醯胺擴增的TBP蛋白質與相關因子對病理症狀有何影響，並釐清TBP在聚麩醯胺擴增造成的神經退化性疾病所伴演的角色。我們研究發現TBP功能為果蠅發育所必需，當其功能缺失時果蠅無法孵化，降低TBP表現或將其功能在特定組織致默後會造成複眼感光細胞退化，運動行為缺陷及壽命減短等性狀，第十七型小腦萎縮症果蠅疾病模式的性狀也會因其功能的缺失而更加嚴重，相對地增加TBP的表現則能有效地改善上述退化及行為等性狀，顯見TBP功能的減少為第十七型脊髓小腦共濟失調症致病機轉的一環。此外由於研究指出High Mobility Group (HMG) 的蛋白質會抑制TBP的轉錄作用，我們也籍由HMG 的同源基因- HmgD來干擾TBP，當HmgD大量表現時果蠅複眼感光細胞確有退化的現象，SCA17果蠅模式動物在此背景下也會加劇其病徵。