Browsing by Author "楊士德"

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    以大鼠模式探討青少年期輕度腦創傷造成精神異常之機轉
    (2022) 楊士德; Yang, Shih-Te
    腦創傷 (traumatic brain injury, TBI) 為全球創傷導致死亡和殘疾的主要原因，研究顯示全世界每年約有5000至6000萬人受到腦創傷的影響，據統計其中輕度腦創傷 (mild traumatic brain injury, mTBI ) 約佔75至90%，且因診斷差異以及只有少部分的傷患會去醫院接受醫療，所以普遍認為其數目被低估，然而mTBI的研究文獻數量，約只佔TBI全數研究的八分之一。並且mTBI患者在創傷後常併發注意力缺失 (attention deficit)、記憶受損 (memory impairment)與情緒障礙 (emotional disorders)，如：憂鬱症(depression disorder) 、焦慮症 (anxiety disorder)，與嚴重腦創傷相比，輕度腦創傷反而更容易引起焦慮症與憂鬱症，並且有報導指出在創傷恢復的五至十年後，還是可以觀察到認知(cognitive)以及情緒上(emotional)的影響。人類腦部灰質發育於七歲達到高峰，並透過生活經驗進行突觸修飾(synaptic modification)直至青少年期 (juvenile stage)，然而部分腦區如：前額葉皮質(prefrontal cortex)、海馬體(hippocampus)和杏仁核(amygdala) 的突觸修飾甚至可持續至成年，而這些腦區均與憂鬱症和焦慮症有高度相關，足見青少年期的不良經驗，為成年期是否產生情緒障礙的關鍵因素。本研究利用動物模式，探討青少年期輕度腦創傷處理後 (juvenile mild TBI treatment, mTBI-J) 導致成年期情感異常之病理變化及神經機轉。研究中探討輕度腦創傷所產生的精神異常現象，主要針對憂鬱症以及焦慮症進行研究設計，探討腦創傷程度、行為變化、分子機轉之影響。研究由四個面向進行分析，實驗結果顯示，(一) 青少年期大鼠 (六週齡) 接受於mTBI-J 後24小時，使用氯化四唑染色 (triphenyl tetrazolium chloride stain, TTC stain) 與蘇木素-伊紅染色 (hematoxylin and eosin stain, HE stain) 觀察腦創傷程度，和控制組相比，mTBI-J組未發現明顯腦損傷，但有輕微腦水腫 (brain edema)。(二) 青少年期接受 mTBI-J 處理的大鼠，於成年後 (九週齡) 自發性運動行為偵測 (locomotor activity test, LAT) 之結果顯示自發性運動和運動功能相對於控制組並沒有明顯改變；類憂鬱行為明顯增加，糖水之攝取量 (amount of sucrose intake) 明顯較低，且不掙扎時間百分比 (percent time of immobility) 明顯變少；類焦慮行為相對於控制組沒有明顯變化，在恐懼所促進的驚跳反應(fear-potentiated startle, FPS) 結果顯示，mTBI-J組的基礎驚跳反應 (basal startle) 明顯增加，但促進的驚跳反應百分比 (percent potentiated startle) 則無顯著變化，合併開放空間實驗 (open field test, OFT) 觀察進出中央次數與高架十字迷宮(elevated plus maze, EPM) 觀察開放臂與封閉臂的停留時間，推估mTBI-J組的類焦慮行為無明顯改變，但在聲音誘發的驚跳反應 (acoustic startle response, ASR)顯著增加，代表 mTBI-J 的處理會增加基礎驚跳值。(三) qPCR 結果顯示，背側海馬迴 (dorsal hippocampus, dHip) 與、腹側海馬迴 (ventral hippocampus, vHip) 中腦源性神經生長因子 (brain-derived neurotrophic factor , BDNF) 表現量下降，但其受體 (tropomyosin receptor kinase B, TrkB) 的表現量卻沒有明顯變化。西方墨點結果顯示，vHip的TrkB表現量下降，此結果與先前觀察到的mTBI-J組類憂鬱行為增加相互契合，然dHip的TrkB 和BDNF表現量並無顯著差異，顯示 mTBI-J 的處理影響到腹側海馬迴的功能。此外杏仁核處磷酸化ERK2 (phosphorylated-extracellular signal-regulated kinase 2, P-ERK2) 之表現明顯下降，電生理結果顯示，杏仁核中高頻刺激誘導長期增強作用(high frequency stimulation induced long-term potentiation, HFS-LTP)明顯增強，而海馬迴中HFS-LTP無顯著變化。此結果與先前觀察到的基礎驚跳值增加，與ERK2的磷酸化改變，進而影響到杏仁核的神經神經傳遞功能之假設相互契合。 (四) 進行機轉驗證：透過投與TrkB之促進劑7,8-二羥基黃酮 (7,8-DHF)，發現可以改善mTBI-J組的類憂鬱行為。本研究之結果顯示mTBI-J處理雖然沒有造成明顯運動功能與組織學損傷，卻會增加成年期的類憂鬱與基礎驚跳值上升，在mTBI-J所引起的類憂鬱行為中，腹側海馬迴的 BDNF 表現量在其中扮演關鍵腳色。而mTBI-J所引起的基礎驚跳值上升則影響到杏仁核的突觸傳遞，可嘗試使用降低神經興奮性藥物進行改善，可以提供相關治療藥物的開發提供所需的方向及基礎。
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    探討阿糖胞苷在條件化恐懼中扮演的急性影響
    (2009) 楊士德; Yang Sh-Te
    阿醣胞苷是胞嘧啶的異構物長期用於急性白血病的治療，但是阿醣胞苷同時也是實驗上常用於抑制神經新生方面的研究藥物。在前人研究中指出當條件化恐懼訓練之後投予阿醣胞苷於大白鼠 (1000 mg/kg body weight, i.p) 具有抑制條件化學習，這項研究支持了 DNA 重組參予條件化恐懼學習的過程，但是阿醣胞苷是否還有除了影響 DNA 重組以外的功能參予其中呢？本實驗利用大白鼠的離體胞外電生理記錄法 (in vitro extracellular electrophysiological recording)、恐懼所促進的驚跳反應 (fear-potentiated startle)、TdT-mediated dUTP end labeling (TUNEL) 染色來進行討論。 從實驗結果顯示經由阿醣胞苷處理的大白鼠腦片具有抑制杏仁核興奮性突觸後電位 (EPSP) 的能力，並且在大白鼠行為訓練後二十四小時中樞投予阿醣胞苷可以影響投予藥物後三小時的恐懼記憶，但是不影響投予藥物後六小時的恐懼記憶，證實阿醣胞苷對恐懼記憶的影響隨時間遞減。由於在先前的研究中指出高劑量的阿醣胞苷具有神經毒殺的效果，因此實驗利用 TUNEL 染色來作為判斷投予此實驗劑量的阿醣胞苷對神經是否有毒殺效果。實驗結果顯示於三小時以及六小時的老鼠腦片中並沒有發現有細胞凋亡的現象。 最後，實驗結果支持了阿醣胞苷在短時間內可能會影響神經突觸功能。期盼未來可以對阿醣胞苷影響神經傳導上有更明確的機制，並且可以更深入的了解阿醣胞苷對於人類行為可能產生的影響。